圍絕經(jīng)期女性的高危HPV分型檢測與宮頸癌及癌前病變的相關(guān)研究分析

甄彩紅，李欣

（1.承德醫(yī)學院，河北 承德；2.承德醫(yī)學院附屬滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州）

0 引言

目前的女性子宮頸癌是在全世界最大范圍內(nèi)對中國女性人群其身體的生命健康安全構(gòu)成威脅的第二大惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織的美國全球女性癌癥研究調(diào)查中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析報告資料顯示，全世界約47萬婦女被醫(yī)生檢查出確診為惡性子宮頸癌，約27.5萬婦女已經(jīng)被確診死于惡性子宮頸癌，我國因為子宮頸癌的每年普查的累計新發(fā)癌癥病例與每年累計死亡婦女的總?cè)藬?shù)大約10萬約占到了目前全球的1/3[1-2]。研究人員目前估計女性患子宮頸癌的平均死亡患者的人數(shù)將在最近10年內(nèi)大幅度的上升25%，發(fā)達國家因為女性子宮頸癌的早期篩查以及早期防治疾病控制措施逐步得到完善，發(fā)病率已逐年明顯有所減低，但大多數(shù)的發(fā)展中國家的女性子宮頸癌患者發(fā)病率卻一直有逐年升高的變化趨勢[3]。有一項研究結(jié)果顯示從宮頸早期癌前病變發(fā)展到逐漸成為早期宮頸浸潤性癌癥大約需要經(jīng)過3～10年，因此很多婦科臨床專家建議在宮頸癌前病變時及早進行檢查及時確診，盡快進行防治。早期明確病癥診斷、早期對癥實施治療，這些都是可以有效提高惡性子宮頸癌患者長期生存存活率及及時有效改善其長期生存生活質(zhì)量的重要關(guān)鍵[4]。隨著我國人民群眾生活物質(zhì)水平的不斷提高及對自身身體健康的日益高度重視，對宮頸的癌前病變篩查技術(shù)的不斷推廣普及，以致宮頸癌前病變及宮頸癌的早期檢出率不斷增加，需要重新深入研究和科學評估以前常用的對宮頸癌前病變的各種篩查及治療方式,來不斷提高宮頸癌前病變早期篩查診斷的精確性和治療的有效性，建立一套適合當代我國實際國情的宮頸癌前病變的早期篩查治療的策略。分子生物學技術(shù)在中國發(fā)展步伐較快，對人乳頭瘤病毒（Human Papilloma Virus, HPV）研究的不斷加深，如：以往采用HPV基因分型檢測目的主要是研究HPV16和18型的臨床意義，而近幾年來我們發(fā)現(xiàn)還有其他多種HPV基因類型（即非HPV16和非HPV18型的其他高危HPV拓展基因分型），也檢測出可能會導(dǎo)致宮頸更高級別的癌前病變及惡性宮頸癌。因此研究HPV的分型對于宮頸癌早期篩查工作中也有重要的，引起研究人員的目光并有了新的和新的發(fā)現(xiàn)。本文主要研究HPV拓展分型，探索圍絕經(jīng)期宮頸癌前病變與HPV拓展分型的相關(guān)系等方面進行綜述。

1 高危HPV拓展分型與宮頸的癌前病變

高危HPV16、18分型在治療宮頸癌及其癌前病變的早期發(fā)生以及發(fā)展中一直占有著很重要的主導(dǎo)地位并且被廣泛地關(guān)注，在這以前就已經(jīng)有許多臨床研究人員關(guān)注于此。研究結(jié)果表明要做宮頸癌早期篩查的診斷階段關(guān)鍵并不是早期宮頸癌，而是位于宮頸早期的一種高級別的癌前病變。在診斷宮頸癌前病變的過程中非HPV16、18型（高危HPV的拓展分型）也起著重要的作用[5]。例如對于中國特殊人群,加泰羅尼亞腫瘤學研究所人群聯(lián)合國際癌癥研究機構(gòu)的結(jié)果公布根據(jù)HPV的臨床信息數(shù)據(jù)中心2017年同期數(shù)據(jù)分析顯示，高度惡性病變（HSIL）的HPV的三個基因型根據(jù)分布順序排列分別為HPV16（37.1%）、HPV52（17.6%）、HPV58（15.7%）、HPV33（7.0%）、HPV18（7.0%）、HPV31（5.2%）。而新墨西哥的一項研究則表明[6]，HPV16是引起低度病變（LSIL）的最常見類型，HPV16可引起約25%的LSIL，HPV31、51、53、56、52、18等相關(guān)性是依次遞減的。由HPV16、18引起的LSIL患宮頸癌的風險遠高于其他高危HPV型別。但另外有研究表明，HPV16、18型的單獨感染發(fā)展為HSIL的風險低于HPV拓展分型感染者發(fā)展為HSIL的風險。HPV基因型的流行率也存在著地域性的差別，使HPV分型檢測在宮頸癌篩查和分流應(yīng)用中的部分結(jié)果。在Guan P等人[7]研究的CIN3的HPV基因型分布，我們得知在CIN3中HPV16型占有優(yōu)勢，但比起HPV18型，HPV31、52、33和58型更普及。Monsonego J等人[8]對相應(yīng)實驗的研究數(shù)據(jù)顯示，在所有的女性中宮頸高級別病變與HPV16型有著很大的關(guān)系，但HPV18在宮頸CIN3的作用低于一些HPV拓展分型。另外，大量實驗（NMHPVPR, POBASCAM Baseline,Denmark等）也表示，HPV18型的CIN2+的陽性預(yù)測值（PPV）低于HPV33型和31。Schiffman M等[9]采用HPV拓展分型研究HPV陽性且ASC-US患者的3年CIN3+累計風險結(jié)果顯示的ASC-US且HPV16、18、31、33或58型陽性患者的3年CIN3+累計風險比其他高危HPV亞型高。所以,認為ASCUS的患者（其他高危HPV分型陽性）可以間隔1年時間來隨訪。這表明在檢測HPV陽性女性中，HPV基因分型可以有著有風險分層作用,HPV58和31和HPV16、18型一樣，在風險分層管理中也有著一定的作用。在Dong L等人[10]對1742例中國女性大約10年的隨訪表明，HPV58、31型等陽性患者的10年CIN2+累計率分別為34.3%和46.3%，HPV16陽性患者是47.5%。HPV31、16和58型可導(dǎo)致10年內(nèi)CIN2+累積風險率。研究結(jié)果肯定拓展HPV分型的重要意義。但是，自HPV16、18分型的價值被發(fā)現(xiàn)，研究者們也不斷探索其他高危型的HPV的應(yīng)用價值。探索向兩個不同意義繼續(xù)進行：一是我們希望可以發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查的別的型別陽性,如HPV16/18一樣。另一方面也希望發(fā)現(xiàn)幾種發(fā)展為高級別病變風險小的HPV型別，避免陰道鏡的診治。但還是急需要更多地來自于大樣本以及臨床研究試驗中的數(shù)據(jù)分析來進行證明。此外，在大量關(guān)于HPV分型的價值實驗中，人們往往將HPV18、16型和非HPV18、16型進行對照實驗研究。事實上，HPV16、HPV18及非HPV16、18中的各個型別在宮頸高級別病變發(fā)展中，HPV16、HPV18及非HPV16、18中的各個型別都起著不同的作用，有著相關(guān)性,況且非HPV16、18中的各個型別在地域性上的發(fā)病率有所不同，僅用非HPV16、18型描述不是很合理。然而在臨床上的界定，有待于更多的專家進行大量的實驗研究數(shù)據(jù)來證實。

2 高危HPV拓展分型與圍絕經(jīng)期女性宮頸癌前病變

目前臨床文獻已明確報道早期約99%以上的女性宮頸癌的發(fā)生與早期人乳頭瘤病毒（HPV）陽性感染密切相關(guān)聯(lián)，而早期持續(xù)性明顯地處于高危型的早期HPV病毒感染下的中年女性則認為可直接導(dǎo)致女性子宮頸癌的早期發(fā)生[11]。宮頸的早期癌前病變是女性宮頸癌的早期發(fā)生及其發(fā)展中的一個過程。原位癌早期患者高發(fā)病的年齡一般認定為30～35歲，宮頸的浸潤癌常見者多可發(fā)生于45～55歲的中年女性[12]。圍絕經(jīng)期可以來說是現(xiàn)代女性身體一生之中一個極為重要的特殊生理時期。據(jù)我國相關(guān)醫(yī)學研究工作人員分析報道與年輕女性時期清除病毒的機體相比，圍絕經(jīng)期間的中年女性患者機體免疫力相對程度明顯降低，即機體對于清除病毒的免疫能力則相對程度地明顯下降，容易直接造成對于HPV病毒的長期性或持續(xù)性的慢性感染[13]。高危型HPV分型檢測可為圍絕經(jīng)期女性篩查子宮頸癌前病變提供重要臨床診斷技術(shù)指導(dǎo)依據(jù)。通過對高危HPV的拓展分型感染率進行分析后還可對圍絕經(jīng)期女性進行早期分層篩查管理，可以及早并準確及時地發(fā)現(xiàn)女性宮頸的癌前病變來降低女性宮頸癌前病變的早期漏診率，以利于提高女性宮頸癌前病變的檢出率，進而有效降低女性宮頸癌的患病率，來有效地提高圍絕經(jīng)期女性的日常生活健康質(zhì)量。不同高危型別HPV分布亦可能存在著一定的地域性的差異[14]，準確的采用HPV檢測和分型技術(shù)對女性宮頸癌及其癌前病變的早期預(yù)防和臨床診斷及臨床早期治療至關(guān)重要,因此高危型別的HPV分型檢測對于正處于圍絕經(jīng)期間的女性宮頸癌前癌的篩查及女性宮頸癌的早期診斷預(yù)防治療具有重要性和臨床意義。

3 高危HPV拓展分型研究分析

高危型HPV的長期的持續(xù)性感染是引起女性子宮頸癌的主要致病因素[15]。不同型別HPV的分布情況存在著地域性的差異，不同型別的HPV的致癌能力及具體的致癌機制也不盡相同[16]。有相關(guān)醫(yī)學研究人員報道，通過對深圳城區(qū)23種HPV基因分型流行病學特征的調(diào)查數(shù)據(jù)分析，婦科篩查的患者群體中針對HPV的陽性感染率、型別基因分布及與女性宮頸病變的聯(lián)系情況進行初步的調(diào)查研究，高于2004年蔡虹[17]當年報道深圳當年檢出的陽性率24.9%，高于李春紅等[18]當年報道的感染率15.0%。年齡是HPV病毒感染和宮頸癌發(fā)生的一個重要相關(guān)影響因素，各個不同國家地區(qū)相關(guān)的研究結(jié)果報道均可能有些差異。有相關(guān)醫(yī)學研究工作人員根據(jù)報道對各個不同發(fā)病年齡段的人群進行篩查后發(fā)現(xiàn)在人群中HPV病毒感染的高發(fā)年齡一般在41～50歲，并且高危型HPV病毒的感染率也很高,其研究結(jié)果與李童等[19]相關(guān)研究報道相同。一項集中全世界各國10058例的女性宮頸癌患者的集中調(diào)查分析下發(fā)現(xiàn)在目前全球世界范圍內(nèi)最主要的基因型是HPV16型，第二位為HPV18型，其他基因型如HPV58、52型在亞洲中分布較多，而且分布還具有不同地區(qū)性的差異。其檢測的臨床結(jié)果顯示了子宮頸癌的高危型別為三種類型HPV16、18、58，這與蔡虹[17]報道高危型別HPV16、58、18大致一樣。而李童等[19]此前報道的重慶地區(qū)高發(fā)組型別為其HPV52型和HPV16型為高發(fā)型別。

4 總結(jié)與展望

由于人類對宮頸癌演變的深一步鉆研，高危型的HPV及其分型越來越受到人們的普遍關(guān)注。但是仍有很多需要解決的問題：（1）HPV16、HPV18獨自的作用和風險在其研究領(lǐng)域是空白的；（2）對于除HPV16、18型以外的分型也有人和年齡的差異,剩余幾種分型的發(fā)病機制等情況未做相關(guān)研究；（3）對于宮頸癌如何篩查及其預(yù)防等相關(guān)情況。除外HPV16、18型的其他分型的臨床價值以及波動情況需繼續(xù)研究；（4）非HPV16、18型（HPV拓展分型）的其他高危型別的研究對圍絕經(jīng)期女性宮頸癌前病變的臨床指導(dǎo)尚不明確。隨著對宮頸癌及HPV的分型的不斷深入研究，未來宮頸癌篩查方式、HPV拓展分型，不同地域、年齡人群的HPV感染率等相關(guān)指標也會隨時間變化而變化，因此需要更全面更大量本的研究，為不同人群的HPV感染制定不同的方案，使治療個體化，促使病人得到最好的治療結(jié)局。