腦損傷早產兒遠期神經發育的影響因素分析

臧月珍, 張銘珠, 朱玲玲, 2

(1. 揚州大學醫學院, 江蘇 揚州, 225009;2. 揚州大學附屬蘇北人民醫院 新生兒科, 江蘇揚州, 225001)

研究[1]提出在保證早產兒平安出院的前提下，應關注早產兒遠期神經生長發育情況，包括認知、語言、行為、感覺和運動功能等，其中影響神經發育的最大因素為早產兒腦損傷。有研究[2]表明，一些早產兒沒有明顯的顱內病理改變，如腦室內出血或腦室周圍白質軟化癥，但存在很高的神經發育障礙風險。因此，熟悉影響早產兒腦損傷遠期神經發育相關因素，并在臨床工作中將神經發育障礙風險降至最低尤為重要。本文主要從早產兒入住新生兒重癥監護室(NICU)期間和出院后兩個方面，闡述影響腦損傷早產兒遠期神經發育的相關因素。

1 NICU住院期間影響早產兒遠期神經

發育相關因素

早產兒出生后大多會入住NICU, 尤其是極早早產兒/極低出生體質量兒，有的早產兒甚至要住院幾個月，在院期間的治療、護理、喂養、感染等都會影響腦損傷早產兒的遠期神經發育。

1.1 氧氣和二氧化碳

早產兒腦損傷(BIPI)是由各種原因導致的不同程度的腦缺血或/和出血性損害[3], 腦缺血或/和出血容易導致腦缺氧，而極早早產兒/極低出生體質量兒在早產兒群體中比較特殊，出生后不能立刻建立自主呼吸，需要依靠外界給予氧氣或者呼吸機輔助通氣來維持生命，治療用氧不可避免。然而過高的氧濃度會導致支氣管肺發育不良(BPD)、早產兒視網膜病變(ROP)等并發癥，還會導致早產兒腦損傷及遠期神經發育異常，因此保持適當氧濃度來維持早產兒的生命體征尤為重要。此外，BPD早產兒會患有長期肺功能障礙，且易出現遠期神經發育異常[4]。過高和過低的氧濃度對腦損傷早產兒的神經發育均有一定影響，氧張力改變時形成的自由基可直接損傷DNA。高氧一方面對腦蛋白質組變化、神經元和神經元可塑性有一定的影響[2], 另一方面在未成熟的大腦中可引發炎癥反應，進而導致神經變性[4]。氧濃度過低時，機體各個器官隨著時間的延長均將遇到缺氧的情況。早產兒呼吸暫停是常見的臨床疾病，會導致大腦和其他器官的間歇性缺氧，雖然短時間的呼吸暫停被認為沒有臨床意義，但長時間的呼吸暫停伴心動過緩、血氧飽和度下降與神經認知不良相關[5]。

體內二氧化碳濃度對腦損傷早產兒也有一定影響，ALY S等[6]研究結果表明機械通氣男性早產兒、較高的經皮二氧化碳分壓值與早產兒腦血管對CO2的反應性增強有關，這種關聯可以解釋其在腦損傷發病機制中的作用; THOME UH等[7]在一項隨機試驗中發現，高碳酸血癥可能影響極低出生體質量嬰兒的神經發育結果。治療用氧時，選擇合適的氧濃度，使早產兒機體處于舒適狀態，并保持體內氧氣和二氧化碳平衡，有利于降低腦損傷的發生率、促進預后恢復。

1.2 疼痛

早產兒在NICU治療期間的操作性疼痛較多，例如呼吸系統相關操作、靜脈穿刺、臍靜脈置管、經外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)等。一項對120例新生兒23項致痛性操作的研究[8]結果顯示，新生兒在住院期間經歷致痛性操作8 200例次，其中致痛性操作次數的中位數為20例次，每天的中位數為5例次。呼吸系統相關操作次數居首位，一共發生3 170例次(38.7%), 輔助檢查發生頻次最少，共發生20例次(0.2%)。目前，越來越多的醫護人員關注早產兒疼痛相關情況，并研發了新生兒疼痛表情自動識別系統，即利用計算機等智能終端自動提取新生兒的表情特征，對其疼痛級別進行分類，但該系統處于初始階段，仍需繼續研發[9]。新生大鼠模型研究[10]表明，持續性或反復性疼痛會加快新生大鼠神經元的凋亡，導致其在成年階段出現焦慮樣行為。因此，醫護人員需要早期識別并緩解早產兒、尤其是腦損傷早產兒相關疼痛，以減輕其遠期神經發育異常。

1.3 貧血

貧血對腦損傷早產兒的遠期神經發育具有一定的影響。有關初生貧血新生兒的核磁共振成像(MRI)研究[11]表明, 20例重度貧血(血紅蛋白小于7 g/dL)新生兒(6名為早產兒)MRI顯示損傷的主要部位為腦白質，此研究和ZONNENBERG IA等[12]研究一致。研究表明血紅蛋白水平與腦損傷的嚴重程度無相關性，但神經發育結果與MRI檢查結果顯示兩者存在相關性，初生貧血新生兒預后與腦損傷的嚴重程度密切相關，并且與神經系統發育結局有關。一些早產兒在NICU治療期間會出現貧血，可能會給予紅細胞輸注，不同醫院之間輸注的血紅蛋白閾值差異較大。KRATIMENOS P等[13]研究結果顯示，出院時早產兒的血紅蛋白濃度與其30個月時神經發育結果的不良指標無關。貧血早產兒紅細胞輸注的血紅蛋白閾值需慎重選擇，且重度貧血早產兒需進行MRI檢查。

1.4 喂養方式

母乳是早產兒出生后腸內營養的最佳選擇, HORTA BL等[14]研究發現母乳喂養與早產兒數年后智力測試成績的提高有關。OTTOLINI K M等[15]的探索性研究表明，母乳喂養的極低出生體質量兒與早產兒配方奶喂養的極低出生體質量兒相比，母乳喂養的極低出生體質量兒大腦發育情況顯著更優。KELLER T等[16]回顧性總結了來自三級新生兒中心的31例Ⅲ級或Ⅳ級腦室內出血母乳喂養的極低出生體質量早產兒，其中16例(家屬知情同意)每天額外用注射器(1 mL)對每個鼻孔注射0.1 mL新鮮母乳, 3～8次/d, 持續時間至少28天。研究結果顯示，鼻內滴注母乳組的進行性腦室擴張發生率、出血后腦積水的發生率低于對照組，但此研究樣本量較少，具體機制不能明確。母乳內的營養物質不能完全滿足早產兒生長發育所需，還需添加母乳強化劑。有研究[17]發現早產兒蛋白質累積攝入量與認知水平、運動能力呈正相關。因此母乳及各項營養素的充足供給，對早產兒的遠期神經發育結局的改變具有重要意義。

1.5 感染

產婦宮內感染是導致早產發生的重要因素之一。當產婦發生羊膜腔感染、胎盤炎癥或絨毛膜羊膜炎，早產兒腦損傷的發生率會顯著提高。臨床中需預防產婦宮內感染，同時需及時治療腦損傷早產兒感染。CAI S等[18]對出生18個月后且患敗血癥的極早早產兒/極低出生體質量兒的神經發育結局進行分析，結果表明此類早產兒與未患敗血癥的早產兒相比，可能會有更高的遠期神經發育障礙風險。目前，炎癥影響早產兒腦損傷的機制尚未明確，但有研究[19]認為低腦氧合的早產兒在敗血癥期間(矯正胎齡18～24個月時)認知較差、運動評分較低。嚴重的神經損傷是壞死性小腸結腸炎(NEC)存活早產兒的長期并發癥之一。此外, NEC還會繼發血液感染和營養不良，導致腦損傷。因此，應重點防治各種感染，以降低早產兒遠期神經發育障礙的風險。

2 出院后相關因素

出院后相關因素對早產兒遠期神經發育也有重要影響[20]。體內鐵平衡、睡眠狀況、社會因素、基因因素等出院后相關因素可影響腦損傷早產兒遠期神經發育。

2.1 體內鐵平衡狀態

鐵參與腦發育的各項生理過程，鐵缺乏和鐵超載會對神經發育產生負面影響，尤其是對早產兒，可誘發腦損傷[21]。腦室內出血(IVH)的早產兒體內游離鐵過量，鐵死亡機制與腦缺血、腦出血有關，且細胞內游離鐵與誘導鐵死亡緊密相關[22]。鐵是人體必需微量元素，在中樞神經系統的生長、發育中起重要作用，且早產兒比足月兒對鐵的需求量更高，因此，早產兒生長發育過程中應定期監測鐵含量。MORENO-FERNANDEZ J等[23]認為早產兒易患缺鐵(ID)或缺鐵性貧血(IDA), 且可能影響認知行為。但也有研究認為早產兒神經發育不受補充鐵的影響。因此，鐵平衡在早產兒遠期神經發育中的作用仍需進一步研究。

2.2 睡眠狀況

睡眠對神經發育至關重要，睡眠期間形成神經連接并觸發大腦區域發育[24]。一項相關研究[25]表明，早產兒認知測試較足月兒得分低，夜間覺醒次數較多，不良的睡眠質量可能會加重認知障礙。睡眠不足對腦損傷早產兒遠期神經發育的不利影響包括身體發育和心理功能障礙[26]。父母應營造舒適的睡眠環境，提高早產兒睡眠質量。

2.3 社會因素

傳統上認為早產兒的神經發育障礙與腦損傷(如白質損傷)和新生兒疾病(如支氣管肺發育不良)導致的腦成熟受損有關，但有研究顯示社會經濟地位(SES)也是引起早產兒結局變化的原因之一[1]。一項研究[27]顯示，生活在不利社會環境中的早產兒，認知障礙風險增高。另一項研究表明[28], 早產兒學齡前認知結局與產婦教育水平有關，受過高等教育的產婦所生的早產兒腦損傷較輕。因此，我們應重視社會因素在腦損傷早產兒遠期神經發育中的影響。

2.4 基因因素

近年來研究[29]發現，基因和干細胞在腦損傷過程中也有重要作用。μ阿片受體基因(OPRM1)A118G多態與早產兒腦出血有關，新生小鼠模型中沉默信息調節因子1(Sirt1)基因是腦損傷后少突膠質祖細胞增殖和少突膠質細胞再生的重要調節因子[30]。圍產期因素可能會導致內源性干細胞受損，從而導致發育中的早產兒腦損傷和其他神經發育異常。基于干細胞的治療可能是早產兒疾病的下一個突破點，例如間充質干細胞(MSC)的應用[31], MCDONALD C A等[32]向缺氧、缺血性腦損傷大鼠模型鼻內遞送臨床相關劑量(1 000萬/kg)的人臍帶組織衍生MSC, 發現MSC可恢復神經元細胞數量和減少腦部炎癥，具有神經保護作用，因此，人臍帶組織MSC的鼻內遞送可能是早產兒腦損傷的有效療法。發現潛在的細胞和分子機制將有利于發現新的早產兒腦損傷治療靶點，但目該類研究處于動物實驗階段，真正進入臨床還需要很長時間。

3 小 結

腦損傷早產兒的健康成長不僅關系到一個家庭的幸福，也是整個社會的責任。目前用于治療早產兒腦損傷的有效方法很少，因此，應盡量規避不良因素，做到早期干預、長期隨訪、父母參與，以期減少早產兒神經發育障礙的發生。同時，還應積極研究腦損傷早產兒的相關治療方法，進一步改善預后。