利多卡因在胸腔鏡肺癌手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

邢 智, 張 轉(zhuǎn), 孫建宏

(揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000)

隨著胸腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，電視胸腔鏡小切口手術(shù)越來(lái)越受到臨床關(guān)注。全胸腔鏡組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后胸管引流時(shí)間、總引流量均優(yōu)于傳統(tǒng)開(kāi)胸組，術(shù)后疼痛數(shù)字評(píng)分(NRS)低于傳統(tǒng)開(kāi)胸組，術(shù)后住院時(shí)間短于傳統(tǒng)開(kāi)胸組，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于傳統(tǒng)開(kāi)胸組[1]。但胸腔鏡肺癌手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)較強(qiáng)，術(shù)中易發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)、心律失常、通氣血流比值異常、術(shù)后認(rèn)知功能障礙、疼痛等各種并發(fā)癥[2]，因此胸腔鏡手術(shù)麻醉一直是臨床管理的難點(diǎn)。利多卡因是一種酰胺類(lèi)局麻藥，最初作為局部麻醉藥和抗心律失常藥臨床廣泛使用。隨著研究的不斷深入，靜脈使用利多卡因輔助鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗炎等作用在外科手術(shù)中逐漸凸顯[3]。

1 減少麻醉誘導(dǎo)期氣管插管嗆咳反應(yīng)

和喉痙攣

阿片類(lèi)藥物所致氣管插管嗆咳反應(yīng)通常發(fā)生在用藥后2 min內(nèi)。嚴(yán)重的嗆咳反應(yīng)可引起循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)劇烈波動(dòng)，顱內(nèi)壓升高，導(dǎo)致麻醉期間心腦血管不良事件發(fā)生率增高[4]。嗆咳反應(yīng)局部可導(dǎo)致結(jié)膜和眶周淤血，爆發(fā)性痙攣性咳嗽可引起咽喉部嚴(yán)重充血，導(dǎo)致急性氣道阻塞和嚴(yán)重缺氧[5]。胸腔鏡肺癌手術(shù)的麻醉需置入雙腔支氣管導(dǎo)管，在插管過(guò)程中往往會(huì)造成咽喉部損傷，引起聲門(mén)部水腫以及喉痙攣，同時(shí)刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加血漿兒茶酚胺的濃度，誘導(dǎo)心動(dòng)過(guò)速、高血壓和心律失常等方面的并發(fā)癥，甚至?xí)?dǎo)致心肌缺血、左心室衰竭或腦出血[6]。利多卡因靜脈滴注可減輕氣管插管反應(yīng)、嗆咳反應(yīng)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，這可能是通過(guò)抑制中樞腦干功能或阻斷氣管和下咽的咳嗽受體而發(fā)揮作用[7]。相關(guān)研究[8-10]表明，在0.5～2 mg/kg范圍內(nèi)，利多卡因靜脈注射可劑量依賴(lài)性地預(yù)防因插管、拔管和阿片類(lèi)藥物引起的咳嗽及喉痙攣。此外，薈萃分析顯示利多卡因在高劑量(1.5～2.0 mg/kg)和低劑量(0.5～1.0 mg/kg)均顯著抑制阿片類(lèi)藥物所致嗆咳反應(yīng)。

2 緩解胸腔鏡肺癌術(shù)后疼痛

利多卡因作為多模式疼痛治療的重要組成部分，受到快速康復(fù)外科管理的關(guān)注。利多卡因作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可阻斷電壓門(mén)控鈉通道，還可對(duì)不同受體和痛覺(jué)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生直接、間接作用[11]，包括對(duì)G蛋白-耦合、門(mén)冬氨酸受體的抑制以及減少全身炎性細(xì)胞因子的釋放等，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗炎作用[12]。一項(xiàng)40多例胸外科手術(shù)麻醉臨床研究[13]發(fā)現(xiàn)，靜脈使用利多卡因組術(shù)后6 h患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)嗎啡使用量、麻醉恢復(fù)室(PACU)內(nèi)嗎啡用量、術(shù)后視覺(jué)模擬量表(VAS)評(píng)分及語(yǔ)言評(píng)分法(VRS)評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，利多卡因組術(shù)后2、6 h的平均血清利多卡因濃度分別為(1.13±0.37) μg/mL和(0.34±0.18) μg/mL, 且0.34 μg/mL以上的血清利多卡因濃度可有助于緩解術(shù)后疼痛。

3 器官保護(hù)作用

3.1 利多卡因靜脈輸注預(yù)防心律失常

胸腔鏡手術(shù)患者麻醉、手術(shù)期間血流動(dòng)力學(xué)易發(fā)生劇烈波動(dòng)，導(dǎo)致心肌缺血。手術(shù)操作毗鄰心包，在腫物較大、淋巴結(jié)較深時(shí)，可能刺激心臟，引發(fā)室性或室上性心律失常。術(shù)后，如患者因疼痛排痰不暢，導(dǎo)致局部肺部感染或肺不張，也可能刺激心包，引發(fā)術(shù)后心律失常。利多卡因可輕度阻滯心肌細(xì)胞鈉通道，降低心肌自律性，預(yù)防室性心律失常。在合并心腦血管疾病的老年患者中，有利于維護(hù)其心臟自主神經(jīng)功能，降低心律失常的發(fā)生率[14]。一項(xiàng)大樣本臨床研究[15]證實(shí)胸科手術(shù)后房顫的發(fā)生率為8%～42%。利多卡因?yàn)镮B類(lèi)抗心律失常藥，對(duì)心房心肌的作用微乎其微，通常對(duì)室上性心律失常無(wú)效。但相關(guān)研究[16]發(fā)現(xiàn)，利多卡因在靜脈全身用藥和肺靜脈周?chē)?rùn)阻滯時(shí)可顯著降低術(shù)中、術(shù)后房顫發(fā)生率，利多卡因可將房顫有效轉(zhuǎn)化為竇性心律，分析原因可能為利多卡因影響副交感神經(jīng)阻滯所致。

3.2 減少肺部炎癥

胸腔鏡肺癌手術(shù)常需行單肺通氣，長(zhǎng)時(shí)間的通氣比例失調(diào)，術(shù)畢進(jìn)行肺復(fù)張可出現(xiàn)再灌注損傷，因此對(duì)圍術(shù)期肺保護(hù)措施的實(shí)施非常重要。研究[17]表明，利多卡因全身用藥能通過(guò)抗炎機(jī)制發(fā)揮肺保護(hù)作用。學(xué)者[18]認(rèn)為, miRNA表達(dá)譜的變化可能導(dǎo)致肺部再灌注損傷后凋亡標(biāo)志物的上調(diào)和促凋亡通路的激活，而這一作用被利多卡因部分阻斷從而產(chǎn)生肺保護(hù)作用。文獻(xiàn)[19]報(bào)道，利多卡因可改善脂多糖通過(guò)NF-KB/P38 MAP激酶?jìng)鬟f過(guò)度炎癥反應(yīng)造成的肺損傷，改善肺血管通透性和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕組織學(xué)改變(炎癥浸潤(rùn)、間質(zhì)水腫、肺泡壁增厚和出血)，抑制肺水腫惡化和促炎癥介質(zhì)的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激損傷，從而對(duì)急性肺損傷起到保護(hù)作用。袁林芳等[20]證實(shí)，圍術(shù)期靜脈滴注利多卡因可降低食管癌患者術(shù)后的白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、表面活性蛋白A水平，減輕肺部炎性反應(yīng)和肺損傷，提高氧合指數(shù)，有一定的肺保護(hù)作用。

3.3 減少術(shù)后譫妄和認(rèn)知功能障礙(POCD)的

發(fā)生

老年肺癌手術(shù)患者代謝率下降、神經(jīng)系統(tǒng)功能退化、抵抗應(yīng)激能力差、脆弱性增加。因此, POCD發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他手術(shù)患者[21]。薛紅等[22]研究發(fā)現(xiàn)，給予利多卡因1.0 mg/kg, 10 min內(nèi)注射完畢，并以1.5 mg/(kg·h)靜脈輸注至手術(shù)結(jié)束，可降低血清IL-6、S-100β蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)的水平，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，預(yù)防老年胸科手術(shù)患者POCD的發(fā)生。

近年來(lái)，線(xiàn)粒體功能障礙被認(rèn)為是POCD的重要因素。線(xiàn)粒體是新神經(jīng)元存活所需能量的主要來(lái)源，因此神經(jīng)元對(duì)由線(xiàn)粒體功能障礙引起的死亡或損傷表現(xiàn)出極大的脆弱性[23]。一項(xiàng)對(duì)老年Fischer 334大鼠異氟醚麻醉后認(rèn)知功能障礙模型試驗(yàn)[24]證實(shí)，利多卡因可有效減輕線(xiàn)粒體損傷及其膜電位的下降，扭轉(zhuǎn)異氟醚誘導(dǎo)線(xiàn)粒體電子傳遞鏈復(fù)雜活動(dòng)的變化，抑制線(xiàn)粒體凋亡。

3.4 促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)

胸腔鏡肺癌手術(shù)住院周期長(zhǎng)，術(shù)后胃腸功能狀態(tài)是其術(shù)后快速康復(fù)的主要因素[25]。一項(xiàng)研究[26]發(fā)現(xiàn)，在腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)中靜脈輸注利多卡因，患者首次飲水時(shí)間縮短了32%, 首次全餐時(shí)間縮短了16%, 首次腸運(yùn)動(dòng)時(shí)間縮短了18%, 且住院時(shí)間縮短了1.2 d。這表明患者術(shù)中輸注利多卡因，有助于其腸道功能恢復(fù)，縮短住院時(shí)間。此外，圍術(shù)期使用利多卡因可以降低患者術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率，改善術(shù)后腸麻痹狀態(tài)，加快胃腸動(dòng)力恢復(fù)。支持利多卡因促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)的依據(jù)主要有以下兩方面: ① 能夠減少麻醉藥物及術(shù)后阿片類(lèi)藥物用量，從而降低術(shù)后惡心嘔吐、腸麻痹等并發(fā)癥發(fā)生率; ② 術(shù)后炎癥反應(yīng)、水腫是導(dǎo)致胃腸道功能受損的主要因素，而利多卡因具有抗炎作用，可有效抑制胃腸道炎癥反應(yīng)。但對(duì)于利多卡因在胸科手術(shù)術(shù)后可促進(jìn)胃腸道恢復(fù)仍待進(jìn)一步研究。

4 抗肺部腫瘤及抗癌藥增敏作用

4.1 抗肺部腫瘤細(xì)胞作用

利多卡因的抗腫瘤作用已在人類(lèi)腫瘤研究中得到多方面報(bào)道。一方面，利多卡因能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，如結(jié)腸腺癌細(xì)胞[27]和胃癌細(xì)胞[28]。另一方面，利多卡因可以通過(guò)控制腫瘤的侵襲、遷移來(lái)抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[29]。相關(guān)研究[30]證實(shí)，利多卡因可劑量依賴(lài)性地抑制H1299和A549細(xì)胞增殖。在肺腺癌患者樣本中，利多卡因可下調(diào)高爾基運(yùn)輸體-1A(GOLT1A)的表達(dá)，抑制人肺癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡。另一項(xiàng)研究[31]闡述了利多卡因?qū)549和NCI-H1299細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移具有抑制作用，提示利多卡因具有抗腫瘤作用。這種現(xiàn)象與抗凋亡蛋白(Bax)的上調(diào)、促凋亡蛋白(PARP、caspase-3)的裂解以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)蛋白MMP-9和波形蛋白(Vimentin)的改變有關(guān)。利多卡因可通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體依賴(lài)和EMT相關(guān)信號(hào)來(lái)抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

4.2 增強(qiáng)抗肺癌藥物效應(yīng)

氯氨鉑、絲裂霉素和5-氟脲嘧啶是治療小細(xì)胞肺癌和肺腺癌的常用化療藥物。利多卡因和抗癌藥物氯氨鉑、絲裂霉素及5-氟脲嘧啶有較好的協(xié)同作用，增效倍數(shù)分別達(dá)3.3、5.6、7.8倍，其機(jī)制可能是聯(lián)合用藥后利多卡因與Ca2+暫時(shí)失去活動(dòng)力，使得鈣通道封閉，導(dǎo)致細(xì)胞膜對(duì)抗癌藥物的通透性增加而發(fā)揮細(xì)胞毒作用[32]。

5 安全劑量

健康志愿者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的平均劑量約為8 mg/kg, 對(duì)應(yīng)的血漿值約為15 g/mL。早期癥狀為味覺(jué)障礙(金屬味)、口周麻木、舌感覺(jué)異常、頭暈、耳鳴和視力模糊。嚴(yán)重中毒后會(huì)出現(xiàn)興奮性癥狀(躁動(dòng))，進(jìn)而發(fā)展為癲癇。在血漿濃度超過(guò)21 g/mL時(shí)觀察到心臟毒性跡象，包括房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常，甚至心臟驟停[33]。利用常用的推薦給藥方案不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。一些神經(jīng)心理障礙(頭暈、頭暈、視覺(jué)障礙、嗜睡和鎮(zhèn)靜)雖已被報(bào)道[34], 但在對(duì)照組中具有相同甚至更高的頻率。在常規(guī)給藥方案中，圍術(shù)期未發(fā)現(xiàn)因全身靜脈使用利多卡因引起的重大不良事件。使用者大多是通過(guò)術(shù)前負(fù)荷劑量和術(shù)中泵注維持的方案給藥，負(fù)荷在1.0～3.0 mg/kg, 靜脈泵注維持劑量在1.0～3.0 mg/(kg·h)。對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)，建議逐步減少利多卡因連續(xù)輸注速率(每6 h減少50%)[35]。臨床上，在保證其安全性及有效性的基礎(chǔ)上，建議延長(zhǎng)輸注時(shí)間24～48 h。但相關(guān)薈萃分析研究[36-37]表明，術(shù)后靜脈繼續(xù)使用利多卡因并未獲得更多益處。因此，建議在手術(shù)結(jié)束后入麻醉恢復(fù)室時(shí)停止利多卡因輸注。

6 小 結(jié)

胸腔鏡肺癌手術(shù)中靜脈使用利多卡因具有明顯優(yōu)勢(shì)，主要表現(xiàn)在預(yù)防嗆咳和喉痙攣、圍術(shù)期全方位鎮(zhèn)痛、心肺腦等重要臟器的保護(hù)、抗炎、抗肺部腫瘤、抗癌藥增敏等反面。此外，可有效減少胸腔鏡肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥、加快術(shù)后恢復(fù)、降低醫(yī)療費(fèi)用，并具有安全、有效等優(yōu)點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景，值得臨床更深入研究。