大動脈炎患者合并心力衰竭的研究現狀

王倩，何際寧，鄒玉寶

大動脈炎是一種慢性進展性非特異性肉芽腫性血管炎，主動脈及其主要分支常受累。狹窄、閉塞或擴張是血管受累的主要表現，亦有部分血管出現夾層或動脈瘤［1］。大動脈炎好發于育齡期女性，亞洲國家多發，患病率達（13.2～40.0）/100萬人［2-3］。心力衰竭是大動脈炎患者死亡的重要原因，在我國心力衰竭占大動脈炎患者死因的1/3［4］。心力衰竭在大動脈炎中并不罕見，印度、墨西哥、韓國和中國的患病率分別為 8.0%［5］、10.0%［6］、13.2%［7］和 13.6%［8］。大動脈炎進展為心力衰竭的機制主要包括5個方面：（1）高血壓心臟病；（2）大動脈炎合并心臟瓣膜病變；（3）冠狀動脈受累導致的心肌缺血；（4）大動脈炎合并心肌損傷；（5）大動脈炎合并肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）。本文對大動脈炎合并心力衰竭的研究現狀進行綜述，以期提高臨床醫師對本病的認識，減少漏診及誤診，盡早治療。

1 大動脈炎與高血壓心臟病

高血壓是大動脈炎的常見癥狀，常為首發臨床表現。既往研究中33%～83%的大動脈炎患者合并高血壓，約60%的大動脈炎患者以高血壓為首要就診原因［9］。大動脈炎引起高血壓的原因包括：腎動脈狹窄、胸主或腹主動脈狹窄，其中腎動脈狹窄為其首要原因［10-11］。血壓升高導致心力衰竭的機制主要是心肌重構，一方面，壓力負荷的增加導致心肌室壁張力持續升高，引起心肌細胞肥大和心肌肥厚，長期作用導致舒張功能障礙；另一方面，交感神經系統及腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活造成血管收縮、水鈉潴留、心肌細胞肥大和間質組織增生，引起心肌重構，導致病情進一步加重。高血壓導致的心力衰竭，在超聲心動圖中常可見左心室后壁和室間隔增厚，晚期可出現左心室射血分數下降。此類患者如合并鎖骨下動脈狹窄或閉塞，雖測量血壓無明顯升高，但超聲心動圖仍可見典型的高血壓心臟病改變，考慮可能與動脈狹窄或閉塞影響血壓測量相關。

大動脈炎患者的高血壓多繼發于腎動脈狹窄，亦有部分患者為主動脈狹窄所致。該類患者的特點為血壓難以控制，藥物治療效果不佳。《中國大動脈炎性腎動脈炎（TARA）診治多學科專家共識》［12］推薦血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotonin receptor blocker，ARB）、鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）降壓治療，而ACEI禁忌證為雙側腎動脈狹窄。《腎動脈狹窄的診斷和處理中國專家共識》［13］指出ACEI/ARB可以用于單側腎動脈狹窄患者，而慎用于單功能腎及雙側腎動脈狹窄患者。但是血壓控制達標的同時，有可能造成腎臟灌注不足加重，腎功能惡化，而糖皮質激素的水鈉潴留作用也可導致血壓升高和心力衰竭加重。隨著介入技術的成熟，經皮動脈球囊擴張成形術及動脈支架植入術作為迅速改善腎臟或主動脈血流的手段，在臨床應用日益廣泛。筆者所在的研究團隊既往分別報道了腎動脈狹窄和主動脈狹窄導致心力衰竭的兩項研究，對明確由腎動脈狹窄和主動脈狹窄引起心力衰竭的患者實施了介入治療，上述患者均在介入治療后癥狀明顯改善，心力衰竭得以糾正［14-15］。《腎動脈狹窄的診斷和處理中國專家共識》［13］指出，大動脈炎所致腎動脈狹窄非活動期或炎癥已控制患者首選腎動脈球囊擴張成形術，而腎動脈支架植入術是作為球囊擴張成形術未成功的備選方案。腎動脈支架植入術應嚴格把控手術適應證。而外科手術治療則適用于腎動脈長段病變的患者。但外科手術創傷較大、圍術期死亡率及并發癥發生率較高。常用的外科手術方法包括腎臟切除術［16］、動脈內膜切除術、血管旁路移植術、自體腎移植術，其中以自體腎移植術最為常用。

2 大動脈炎與心臟瓣膜病變

大動脈炎合并心臟瓣膜病變較為常見，該類患者具有發病年齡大、病程長的特點［8，17］，以主動脈瓣關閉不全（aortic valve insufficiency，AVI）最為常見，其他瓣膜亦可受累。國外報道大動脈炎合并AVI的比例為韓國18.1%［7］、土耳其33.2%［18］、墨西哥 40.8%［19］、日本 44.8%［20］。我國文獻報道大動脈炎患者AVI的患病率為24.3%［17］，且50%的患者表現為中至重度AVI。在心臟瓣膜受累的大動脈炎患者中22.2%患有心力衰竭［21］。大動脈炎導致AVI的機制為：（1）炎癥侵襲動脈管壁全層，T淋巴細胞和巨噬細胞啟動免疫級聯反應并釋放細胞因子和基質金屬蛋白酶，破壞主動脈管壁，升主動脈炎和動脈瘤形成時產生的環狀擴張和瓣膜小葉分離導致AVI［22-24］；（2）AVI的另一個原因可能是主動脈瓣瓣葉的損傷；（3）遺傳因素可能在AVI中起作用［25］。AVI時血液經關閉不全的主動脈瓣逆流入左心室，導致左心室舒張末期容量負荷加重，左心室舒張末期容積逐漸增大，舒張末期壓力可正常。由于血液反流，主動脈內阻力下降，故收縮早期左心室心搏量增加，射血分數正常，臨床上可無癥狀。隨著瓣膜關閉不全加重，血液反流量進一步增大，左心室進一步擴張，左心室舒張末期容積和壓力明顯增加，收縮壓亦明顯上升，后負荷增加。長期前、后負荷增加可導致左心室功能減低，射血分數下降，最終導致心力衰竭。而病情惡化后左心室心排血量降低，冠狀動脈灌注壓下降，心肌血供減少，心肌收縮力減弱，同時由于左心室擴張期和收縮期室壁應力增加，心肌耗氧量增加，更易發生心肌缺血，造成疾病惡化。

控制不佳的AVI可導致心力衰竭，甚至死亡［4，26］，重度AVI的治療以控制炎癥和外科手術為主。但得益于影像學早期診斷及生物制劑進展，使得大動脈炎患者手術的需求下降［27］。然而部分AVI和/或升主動脈擴張的大動脈炎患者仍需要手術治療，PERERA等［28］報道，大動脈炎患者中9.4%AVI需手術治療。手術應在炎癥控制后進行以減少術后并發癥［29］。近期亦有研究表明，在強化抗炎治療和術后患者隨訪的情況下，對于危重癥患者，炎癥活動并不是手術或介入治療的禁忌［30-31］。機械瓣適用于年齡較小、預期壽命長的患者。生物瓣膜術后再次發生AVI或瓣膜功能不全的風險高于機械瓣膜［32］。對于計劃妊娠的女性患者，可選擇生物瓣膜或保留主動脈瓣的根部替換術。多數學者建議進行Bentall手術，原因為Bentall手術的死亡率和術后并發癥發生率較低［33-35］。對于升主動脈無明顯擴張的患者，Bentall手術的療效尚缺乏證據。Bentall手術降低終點事件的原因可能為：Bentall手術在術中移除了炎癥侵蝕的主動脈壁和瓣環組織，降低了血管及瓣環的炎癥負荷，減輕了對受損主動脈瓣環和周圍組織的牽拉［36］。

3 大動脈炎與冠狀動脈受累

5%～30%的大動脈炎患者存在心肌缺血癥狀，而影像學檢查發現大動脈炎患者冠狀動脈受累發生率可達50%～60%［37-38］，可見大動脈炎冠狀動脈受累并不少見，且存在無癥狀心肌缺血。研究報道，大動脈炎患者心肌梗死發生率為15%［6］，少數患者甚至出現心源性猝死［39-40］。大動脈炎患者大多數為年輕女性，多數患者既無冠心病的傳統危險因素，又無典型癥狀，因此可能低估了大動脈炎冠狀動脈受累的發生率。大動脈炎冠狀動脈受累的主要機制為主動脈擴張引起冠狀動脈開口處閉塞，而高血壓導致的動脈粥樣硬化也是一個重要病因［41］。大動脈炎可以累及冠狀動脈各部位，隨著疾病進展可出現缺血性心肌病、心力衰竭甚至心源性猝死。由于冠狀動脈狹窄或閉塞導致的缺血性心肌病，以心臟擴大、心律失常及心力衰竭為特征。心肌長期缺血可導致心肌細胞壞死、凋亡、頓抑或冬眠，心肌細胞數量減少、纖維組織增多及病理性心肌重構，這是冠狀動脈受累的大動脈炎患者進展為心力衰竭的基礎。

血小板聚集在大動脈炎活動期增強，這使得血栓風險增加。DE SOUZA等［42］研究發現，阿司匹林可以減少大動脈炎患者急性缺血事件的發生。故大動脈炎患者應用抗血小板藥物如阿司匹林可能有益，但對于動脈瘤患者，需慎用，以免造成動脈瘤破裂。雖然抗血小板藥物對改善大動脈炎患者的心肌缺血有益［43］，但單純藥物治療對大動脈炎冠狀動脈病變效果欠佳，應盡早行血運重建。因活動期動脈再狹窄的風險會相應增加，故手術最好于大動脈炎非活動期進行。《2018年歐洲抗風濕病聯盟建議：大血管血管炎的管理（更新版）》推薦，圍術期積極控制炎癥活動有益于維持長期血流通暢［31］。但如心絞痛反復發作且藥物難以控制、冠狀動脈病變極其嚴重、血流動力學不穩定者，即使大動脈炎處于活動期也應盡快手術，以免危及生命。目前針對大動脈炎冠狀動脈受累，特別是左主干受累尚無最佳血運重建方案，冠狀動脈旁路移植術和介入手術各有利弊。目前也有研究提出，藥物洗脫支架因具有一定的局部抗炎和免疫調節作用，可對抗新生血管平滑肌細胞，從而減少支架內再狹窄風險，對冠狀動脈受累的大動脈炎患者可能有益［44-46］。

4 大動脈炎與心肌損傷

大動脈炎合并心肌損傷多見于女性，發病年齡相對較小。我國報道大動脈炎合并心肌損傷發病率為26.7%［47］，胸痛和心力衰竭為其主要表現。既往研究顯示，半數以上的大動脈炎患者有心肌炎癥，大動脈炎累及心肌患者心力衰竭發生率更高，是獨立于高血壓、冠狀動脈病變、PH的危險因素，可直接影響大動脈炎患者的預后［48］。我國華東地區一項大動脈炎隊列研究報道，大動脈炎心肌損傷表現為心肌擴張、肥厚及缺血等改變，超聲心動圖和心臟磁共振成像可幫助診斷，心肌內膜活檢是診斷大動脈炎心肌炎癥的“金標準”［49］。目前大動脈炎出現心肌損傷的機制尚不明確，大動脈炎合并心肌損傷分為原發性損傷和繼發性損傷：（1）原發性損傷指大動脈炎對心肌的直接炎癥作用，目前認為侵蝕動脈管壁的炎癥同樣可以侵蝕心肌，心肌損傷的病理表現為心肌炎癥，包括細胞毒性因子介導的炎性反應、大量的淋巴細胞浸潤等，可通過心臟磁共振成像檢查幫助診斷，其靈敏度和特異度已通過心肌活檢得以驗證［50］；（2）繼發性損傷為體循環高血壓、冠狀動脈病變、心臟瓣膜病變和肺血管病變等均可導致心肌損傷。大動脈炎心肌損傷并不罕見，患者年齡小，發病隱匿，心肌損傷與大動脈炎活動性的指標不平行，易在早期出現心力衰竭。如青年人出現心力衰竭癥狀，超聲心動圖提示心肌損傷、心功能下降或全心擴大者，應考慮大動脈炎可能，測量四肢血壓、聽診血管雜音等可為臨床醫師提供診斷線索。

大動脈炎患者心肌損傷有效的治療藥物包括激素及免疫抑制劑，控制炎癥進展，同時也要注意采用強心、利尿等措施改善心功能，緩解患者癥狀。對于已明確診斷的繼發性損傷患者，可針對其病因采取受累血管的血運重建或瓣膜手術等方式進行糾正。

5 大動脈炎與PH

大動脈炎合并PH發生率為12%～13%，其中右心功能不全患者占2.3%［18］。研究顯示，半數大動脈炎患者存在肺動脈受累，可表現為不同程度的PH、肺動脈瘤以及肺梗死等［51］。合并PH的大動脈炎患者大多數同時存在其他血管受累、心臟擴大及心臟瓣膜病變，易被誤診為擴張型心肌病［52］，同時心臟瓣膜病變也可導致繼發性PH［53］。此類患者臨床無特異性表現，PH持續進展最終將出現心力衰竭。對于有胸痛、胸悶、氣促、咯血等癥狀的患者，尤其是無基礎疾病的年輕女性患者，需警惕大動脈炎合并PH的可能。PH主要影響右心功能，持續PH可導致右心室擴張和肥厚，室間隔擺動，室間隔向左心室移動，右心室形狀接近球形，左心室受壓縮小變為新月形等。PH的發展是一個漸進的過程，PH早期，隨著肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）逐漸升高，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）也中等程度增大，此時右心功能維持在一定水平；隨著PAP和PVR進一步升高，右心逐漸不能克服增大的阻力，心排血量減少，患者出現癥狀；晚期右心功能進一步減退，PAP反而下降，類似于終末期心力衰竭時血壓難以維持，持續壓力或容量超負荷可促使心肌細胞代償性肥大和纖維化，此時右心室收縮壓和舒張末期容積均增大，此后逐步發展為失代償并出現心力衰竭癥狀，PVR和右心房壓也升高，當PVR持續增高時，心搏出量隨之下降，繼而PAP降低，提示預后不良。

在大動脈炎合并PH治療方面，糖皮質激素及免疫抑制劑常應用于活動期，利尿劑、前列腺素類、內皮素受體拮抗劑等可降低容量負荷、控制右心衰竭、緩解患者癥狀，靶向藥物可降低PH，改善心功能［54］。如果PAP持續升高，藥物療效欠佳，且為局限性肺動脈狹窄，可在大動脈炎非活動期行介入、手術治療，但血管成形術不適用于彌漫性雙肺動脈狹窄。若血管成形術不適用，可考慮行肺移植，但類似報道少見。

近期，一項規模最大的大動脈炎患者合并心力衰竭的回顧性研究發現，大動脈炎患者的心力衰竭發病率與PH和AVI相關；而冠狀動脈受累和AVI與心力衰竭患者的不良事件相關；積極的介入治療可能對糾正心力衰竭有益［55］。大動脈炎常起病隱匿，部分患者在確診大動脈炎時已出現心力衰竭，因此，在疾病初期即識別其心力衰竭的風險是十分必要的。復旦大學中山醫院團隊報道了其構建的大動脈炎患者心力衰竭風險模型，危險因素為發病年齡＞38歲（1分）、血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）＞10 ng/L（1分）、主動脈瓣受累（2分）、冠狀動脈受累（3分）、PH（3分），評分≥3分時心力衰竭風險相應增加，該模型的建立有助于臨床醫生預判大動脈炎患者心力衰竭的發生風險［56］。生物制劑的應用有助于大動脈炎的炎癥控制，為降低大動脈炎復發和減少術后并發癥提供了令人期待的前景［57］。隨著介入治療的開展，手術治療率有所下降，但手術治療仍是大動脈炎合并心力衰竭治療的重要部分，評估大動脈炎是否處于活動期對于手術或介入治療的時機選擇至關重要。

6 小結

綜上所述，大動脈炎合并心力衰竭并不罕見，其發病隱匿，患者年齡小，病因多樣，心力衰竭程度與大動脈炎活動性的指標不平行，易被漏診、誤診。本文旨在提高臨床醫師對大動脈炎合并心力衰竭的認識，以減少漏診和誤診，以期盡早治療，從而盡可能改善患者的預后。遺憾的是，目前對大動脈炎合并心力衰竭的研究多為回顧性研究及個案報道，參考價值有限，后續有待前瞻性研究為臨床診治提供更充分的依據。

作者貢獻：王倩、何際寧進行文章的構思與設計，并進行文獻收集和整理；王倩撰寫論文；鄒玉寶進行論文的修訂、負責文章的質量控制及審校；王倩、鄒玉寶對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。