免疫檢查點抑制劑相關性肺炎的中醫診治探索

史珍，劉玉霞，蔡成森，邢介鋒，王珺

肺癌發病率及死亡率在國內外惡性腫瘤中均居首位。我國約有85%的患者為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），而65%以上的患者出現局部轉移或已累及多個器官［1-2］。近年來，臨床針對NSCLC的治療方式越來越多樣化，包括化療、靶向治療、放射治療、抗血管生成、射頻消融治療及免疫治療［3-5］。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）作為NSCLC治療領域的里程碑式進展，是主要針對機體免疫檢查點的單抗，其能夠有效阻斷T淋巴細胞負性共刺激信號途徑，進而恢復機體的抗腫瘤作用，促使T淋巴細胞清除腫瘤細胞，以延長患者的生存期［6-7］，但不可忽視相關不良事件，尤其是免疫檢查點抑制劑相關性肺炎（immune checkpoint inhibitors associated with pneumonia，CIP），可增加患者住院天數，進而加重患者家庭的經濟負擔。

CIP的診斷主要涉及以下幾方面：（1）臨床癥狀及表現：在排除無其他疾病的情況下，患者在ICI治療期間或治療結束后新出現咳嗽、活動耐受性降低、呼吸困難［8］等臨床癥狀及體征；（2）影像學檢查可見新發肺部陰影，如纖維條索影、磨玻璃影斑片實變影、牽拉性支氣管擴張、網格影、小葉間隔增厚［9］等；（3）非其他感染性病變，且激素治療有效，停用激素治療或再次行ICI治療后疾病復發。臨床常根據CIP嚴重程度進行分級治療［10-13］：（1）癥狀較輕者：無需特殊治療，密切觀察患者的臨床癥狀，至少每3周進行一次影像學檢查，便于觀察肺部病灶變化情況。（2）有明顯的臨床癥狀且肺部有明顯陰影者：《免疫檢查點抑制劑相關肺炎診治專家共識》［14］要求此類患者口服潑尼松（1～2 mg?kg-1?d-1）治療，定期檢測血氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）并進行體格檢查等，如患者臨床癥狀得以改善，則可逐步減少潑尼松用量。（3）呼吸困難癥狀嚴重且需要住院治療患者：《免疫檢查點抑制劑相關肺炎診治專家共識》［14］建議此類患者永久停用ICI，若患者在接受激素治療后病情仍未見好轉，則采用環磷酰胺、麥考酚酯、英夫利昔單抗等免疫抑制劑治療。CIP的臨床診斷并無特異性，臨床常采用激素或免疫抑制劑治療，但其產生的不良反應會減弱機體的免疫功能。中醫與西醫的治療觀念不同，在疾病分類與命名上也有很大差別［15］。單純采用激素及免疫抑制劑等西藥治療CIP所引發的胃潰瘍、凝血、激素依賴、骨髓抑制等不良反應也會增加患者的經濟負擔。目前，臨床對CIP的中醫認識尚無定論，但中藥藥性溫和，可顧護其他臟腑，在治療繼發性肺炎方面可能存在一定優勢。本文從中醫角度就CIP的病因病機、辨證論治進行綜述，以期為該疾病的中醫診療提供參考。

1 CIP的中醫病因、病機

1.1 病因 中醫診斷是癥狀學上的一種宏觀思維。CIP患者的早期表現以咳嗽為主，隨著病情進展，疾病中、后期以喘證為主，故該疾病屬中醫學中的“喘證”范疇。疾病早期病邪尚未入里，外邪襲肺，肺氣上逆，或臟器虛衰，進而導致咳嗽；隨著病邪入里，喘息癥狀明顯，因此認為喘證是該病的主要辨證依據。臨床常采用ICI治療存在腦部、骨骼、肝臟及淋巴結等部位轉移且不滿足手術指征的NSCLC患者，正氣虧虛、感受六淫外邪為NSCLC的主要誘因［16］。

1.2 病機 病機并不僅止于對辨證結果的綜合概括，更是代表了各派醫家對于疾病規律的深刻理解。肺癌患者機體抵抗力下降，加之感受外邪，病情較易進展而引發喘證。姜德友等［17］認為，外邪入侵，肺失宣降，肺氣上逆而引發喘證；飲食不潔，脾運化功能紊亂，化濕為痰，氣道堵塞而引發喘證；情志失調，肺失宣降，肝氣上逆，氣機紊亂而引發喘證；肺病日久，致氣陰耗傷，而金水不能相生，故肺病及腎，腎攝納失常，進而引發喘證；痰飲阻于肺，水飲阻于氣機，濕邪化痰，而肺失宣降，痰氣交阻而引發喘證。虛喘的發生與脾密切相關，脾屬土，肺屬金，金生土，母子相依，肺病日久，因母病及子，故累及脾臟，使得脾無法順利運化，導致肺脾兩虛，進而引發喘證。久病累及腎，而腎屬水，因金水無法相生，導致腎氣無法攝納肺氣，進而引發喘證［18-19］。吳文堯教授認為，情志不暢，肝氣郁結，因金木相克，故肝氣侵肺，肺氣上犯而引發喘證；飲食不潔，使脾胃功能受損，脾失健運，由此體內生痰，進而引發喘證［20］。痰熱郁肺證是最常見的中醫證型，脾為后天之本，為氣機運行的中樞，脾失健運可導致濕濁化痰，痰濕日久蘊肺，化為痰熱，肺氣壅塞，進而引發喘證。李建生［21］認為，外感風寒是喘證的主要致病因素，風邪、寒邪是其主要病因，“表”為病位，即喘證是六淫病因中的“風”“寒”作用于表里病位之“表”所致，分為風寒襲肺證、外寒內熱證、外寒內飲證，根據病位、病性、主證的不同則所用藥物不同。陳澤慧等［22］認為，虛喘與肺氣不足有關，而肺氣參與人體正常的生理活動，與宗氣密不可分。宗氣首指人體胸部積聚的氣，絕大多數由水谷精微與清氣化生而成，宗氣直接關系到嗅覺的靈敏度及呼吸、聲音、言語的強弱，如果體內宗氣不足，則可見氣息微弱、喘促等臨床表現。因此，若出現病性為“虛”的病理變化，則較易引發“痰”的病理產物，從而阻滯氣機。張星星等［23］認為，在肺癌的發病機制中，瘀血既是病理產物也是致病因素，但因外邪入侵，證候復雜，而CIP可進一步加重病情，則表現為肺絡瘀阻證。

綜上，喘證多因外邪入侵而內傷臟腑所致，分為實喘與虛喘。實喘的主要病機為外邪、痰飲、痰熱，且可進展為肺絡瘀阻證；而虛喘主要涉及肺、脾、腎3個臟腑，是喘證中晚期表現。

2 CIP的中醫辨證論治

中醫學歷經數千年的發展，現今在思路和方法上已經有了較多收獲。關于中醫學倡導的整體思想，充分體現在辨證論治上。根據CIP的病性辨病位、病因，同時依據西醫的臨床特點分為外邪犯肺、痰熱郁肺、飲邪犯肺、肺絡瘀阻、肝郁氣結、肺腎氣虛。中醫主要從虛實、傷寒六經辨證角度分析CIP。

2.1 外邪犯肺 外邪犯肺主要分為風寒襲肺證、風熱襲肺證，喘證初期表現及癥狀輕微，風寒襲肺證表現為喘促、胸悶、咳嗽、咳痰，痰白且?。伙L熱襲肺證表現為喘咳、氣急，痰稠色黃。臨床可采用紫蘇葉、防風、荊芥、蟬蛻疏風解表，針對偏風寒者加藁本、生姜，偏風熱者加牛蒡子、薄荷、木蝴蝶。胡學軍在治療喘證上認為，肺失宣降且表證不顯，寒熱不著者，直接宣肺降氣，常用三拗、五拗、二陳、三子養親湯加減，或用自擬黃龍平喘湯加減，組方包括（炙）麻黃、地龍、杏仁、蘇子、五味子、法半夏、蘇葉、絲瓜絡、徐長卿、防風、蟬蛻、木蝴蝶、甘草［24］，其中（炙）麻黃、地龍可宣肺平喘；杏仁、蘇子可降氣平喘，宣降相宜，相得益彰；五味子可斂肺止咳，法半夏可燥濕化痰平喘；蘇葉可入肺經，下氣消痰；絲瓜絡、徐長卿可通肺絡，平喘；防風、蟬蛻可入肺經，與麻黃、地龍配伍可增強平喘的功效；木蝴蝶可清肺平喘，麻黃、蘇子、五味子可宣降斂收；絲瓜絡、徐長卿、蟬蛻可疏通肺絡，諸藥聯合應用共奏平喘之功效。因此，外邪犯肺應以宣散肺氣、驅除邪氣為主要目的。

2.2 痰熱郁肺 CIP病情嚴重者表現為呼吸困難明顯，合并感染者伴有咳痰，中醫癥候表現為喘促，動則加劇，痰多易咯出，臨床治療需以清熱瀉肺、豁痰止咳為主［25-26］。在二陳湯的組方中，半夏是君藥，具有消痞散結、燥濕清痰、降逆止嘔的功效；陳皮是臣藥，可燥濕祛痰、理氣利脾，與茯苓聯用能夠健脾、滲濕、寧心；（炙）甘草可鎮咳平喘、補脾和胃；（浙）貝母可清熱祛痰；諸藥合用并加以化裁變通，能夠達到理氣和中、燥濕化痰的功效。葉天士采用千金葦莖湯［27］治療邪熱壅肺型喘證，組方中的葦莖可清肺宣壅，桃仁可活血化瘀而助消癰，薏苡仁可清肺熱、排膿，冬瓜子可清肺化痰，4種藥物合用共奏清熱化痰之功效。痰熱郁肺，阻塞肺道，“痰”為根本病因，故先以健脾祛痰，后以清熱。

2.3 飲邪犯肺 喘證除具有典型的呼吸困難癥狀外，還常伴有胸腔積液。鄧岳潼等［28］認為，肺因易感受外邪而引發內飲，飲邪犯肺，肺失宣肅發為喘，常見表現為喘伴咳嗽、口淡不渴、頭暈、心悸，無發熱，脈浮緊，采用木防己湯去石膏加茯苓芒硝湯和小青龍加石膏湯治療，組方中的木防己味辛性溫，可散飲邪結氣，同時主肺氣喘滿；人參味甘，可補益心肺；石膏味辛甘稍寒，具有清肺定喘的功效；桂枝味辛性溫，可使血脈通、結氣開，疏導諸氣。若飲在氣分，服之可愈；若飲在血分，與下焦相連，服之可治愈但會復發，因此減石膏，增芒硝，可入陰分，消瘀血，開痞結。茯苓、石膏可清除心下堅，同時可伐腎邪，以達到行水化飲、散結消痞的效果，再輔以龍牡收澀固斂，生白芍護衛肝氣，清夏清肺驅邪，蘇子行氣，牛蒡子清熱驅邪。疾病中后期較易出現痰飲，此時人體正氣逐漸耗傷，因此臨床治療也需在驅邪的同時護衛正氣。

2.4 肺絡瘀阻 長期患病，臟腑氣機紊亂，肺氣無法正常宣降，由此導致血液運行不暢，或長期患病，致使體虛，氣血運行無力，上述均能導致瘀血，該過程實為熱毒入侵，內擾營血，熱營搏結，凝煉成瘀，氣機不暢，加劇瘀血，應以活血化瘀為主要治療原則［29］，還可配合活血化瘀之藥物，如桃仁可潤腸通便、活血化瘀；欲通痹阻肺絡之瘀血，首選三棱、莪術。臨床實踐表明，三棱、莪術的血消堅之功顯著，但若久服，慮其耗氣，應配伍南/北沙參、黃芪、人參、黨參等，以免消伐正氣［30］。劉寄奴、地龍、蘇子、露蜂房、黃芩、側柏葉、射干、（炒）僵蠶與白鮮皮配伍使用具有暢旺血行、消散瘀滯之功效。崔紅生等［31］認為，肺絡瘀阻證應以解毒通絡為主要治療原則，初始階段解毒排毒、通絡清痰活血，常用藥物有金銀花、連翹、瓜蔞、半夏、浙貝母、竹茹、枳殼、絲瓜絡、丹參、桃仁等；后期通絡清痰解毒、扶正清瘀，可采用黃芪、黨參、沙參、冬蟲夏草補肺氣，當歸、三七補氣活血，赤芍化瘀，地龍、穿山甲通絡祛瘀，旋復花行氣消瘀。血瘀之久終耗氣，氣不足則血瘀，故需以行氣補氣為主要治療原則。

2.5 肝郁氣結 CIP患者因久病纏身，而出現情志郁結。近代醫家張錫純治療喘證重視平肝之法［32］，對后世醫家具有一定指導作用。李新存［33］曾提出，喘證與肝有關，肝氣直透膈膜，迫肺氣上逆而引發喘證。CIP患者除具有喘、咳癥狀外，還伴有煩躁易怒、胸部脹滿、噯氣嘆氣、大便秘結等。氣機異常，即升、降、變化皆未正常進行［34］。情志郁結，則氣機易失常、化火，進而引發喘證。因此，預治情志應調節肝氣。程國彭認為，加味逍遙散可用于肝氣郁滯、血少化火證，其中牡丹皮可入肝膽血分，從而清泄實火；黑梔子則能入營分，上焦心肺之熱得以下移，可解郁化火［35］。

2.6 肺腎氣虛 肺腎氣虛是疾病的中晚期，病邪侵犯大部分肺葉，主要病因是肺虧津傷，病久則累及腎、血，癥狀表現為呼吸淺短、胸悶、聲低氣怯、咳嗽、乏力，脈沉細，舌淡暗，以補益肺腎為主要治療原則，用藥上常以（炙）麻黃、苦杏仁、枇杷葉、紫菀、白果、山茱萸、芡實、巴戟天、淫羊藿、枸杞子、五味子、地龍、丹參、當歸、地龍等為主。根據張錫純治療喘證的臨床經驗并結合八綱辨證，應用參赭鎮氣湯加減以補氣斂肺、降氣平喘，方內人參可補益正氣，蘇子可降氣平喘，代赭石可平沖降逆，山萸肉與白芍可斂陰平肝，生牡蠣與生龍骨可收斂潛鎮，淮山藥與芡實可利脾補腎納氣。

從傷寒六經辨證角度來看，喘證陽于機體最表面，受邪首先犯太陽，正邪交爭，影響肺氣宣降，肺氣上逆，引發喘證，隨著病情進一步發展，病邪入里，里熱攻擊致津液外出，邪熱內壅于肺，導致肺失宣降，故采用清熱宣肺平喘治療，選用麻黃杏仁甘草石膏湯［36］?？偨Y既往臨床治療喘證的經驗，陽明經病變引發喘證的病例較少，常與太陽經或少陽經相鑒別。長期情志郁結于少陽經，應用小柴胡湯加減治療。病程日久肺腎虧損嚴重，證屬陰陽離決，氣壅上脫，其候險惡。

3 小結

盡管CIP在西醫臨床中已有明確的診治方法，但尚需對藥物的不良反應進行深入分析。以中醫理論為指導，根據中醫整體觀和辨證觀對CIP的中醫診治進行探索。從病因病機、證候特征角度分析，CIP的內因為正氣虛，外因為外感六淫邪毒、七情內傷、飲食不潔；從傷寒六經辨證角度分析，CIP應以宣肺通絡、清肺化痰、行水化飲、活血化瘀、疏肝解郁、扶正祛邪等為主要治療原則，充分發揮中醫藥的價值，增強CIP的臨床療效、減少西藥產生的不良反應。但中醫藥治療CIP目前尚缺乏統一標準，需大規模的臨床研究加以驗證。

作者貢獻：史珍、劉玉霞、蔡成森、邢介鋒、王珺進行文章的構思與設計；史珍、邢介鋒、王珺進行文章的可行性分析；史珍進行文獻/資料收集、整理，撰寫及修訂論文；王珺負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。