腸道菌群在新型降糖藥物的作用機制

王思夢，宋婷婷，馬慧娟

(1.華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063000；2.河北省人民醫院內分泌科，河北 石家莊 050000)

0 引言

T2DM是一組以血液中葡萄糖升高為特征的受遺傳及環境等多因素影響的疾病。T2DM已達到流行病的程度，估計全世界有超過4億人受到影響[1]。僅在美國，預計到2050年將影響近三分之一的人[2]。第九版IDF糖尿病地圖集提示，中國糖尿病患者，約占1.16億，占全球糖尿病總數的三分之一[3]。T2DM的發病機制尚未完全明確，目前較明確的是由于胰島素缺乏和(或)胰島素利用障礙導致血清中糖代謝出現紊亂。糖尿病的并發癥可累及全身各組織器官的微、大血管，導致一系列的嚴重并發癥。市面上最新的降糖藥物為DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑制劑，在預防糖尿病并發癥方面有很好的療效。近年來，一些大型的研究表明，腸道菌群在糖尿病的發生發展中起著的作用[4-6]。新型降糖藥物是否可通過改變腸道菌群來降低患者的血糖并產生心腦腎的受益呢，本文擬對腸道菌群的組成代謝、與T2DM的關系及新型降糖藥物如何對腸道菌群產生影響進而發揮降糖作用等的相關研究進行分析匯總，以期為以后精準醫療模式下腸道菌群調節治療為T2DM患者服務及其開發新型藥物靶向治療提供理論依據和思路。

1 腸道菌群的組成及代謝

在生物的胃腸道中，大量的細菌、病毒、真菌及少量的衣原體、支原體d等成了復雜的微生物群落，稱為腸道菌群，由 500000種、1014種細菌組成，是人類細胞總數的10倍以上[7]。腸道所有微生物的基因組被稱為微生物組，它比人類的核基因組大100多倍，約為990萬個，是一個龐大的系統[8]。研究表明，腸道菌群變化與肥胖、糖尿病等一系列代謝性疾病有關。正常腸道菌群主要由厭氧細菌，可劃分為6個類群，厚壁菌門(乳酸菌、腸球菌、梭狀芽孢桿菌屬)，擬桿菌，變形菌門(腸道菌)，放線菌(雙歧桿菌)，Fusobacteria Verrucomicrobia。其中厚壁菌和擬桿菌的比例高達 90%[9]。人體腸道內寄生著10萬億個細菌，有大量的證據顯示，這些細菌在調節免疫、炎癥、氧化應激、內臟-大腦神經通路和新陳代謝方面發揮著重要作用[10-11]。根據對機體是否有益，也可以大致分為：有益菌、有害菌、中性菌。(1)有益菌：是人體健康不可或缺的要素，可以合成各種營養物質，參與食物的消化吸收，抑制致病菌群生長，分解有害有毒物質等；(2)有害菌：數量一旦失控大量生長，就會引發多種疾病，產生有毒物質，影響機體的正常功能；(3)中性菌：即是具有雙重作用的細菌，在正常情況下對健康無害，一旦增殖失控，或從腸道轉移到身體其他部位，就可能引發許多問題[12]。機體一直處于動態平衡中，各種細菌有條不紊的發揮著各自的作用，維持著機體的穩態。

2 型糖尿病與腸道菌群的關系

T2DM患者以輕中度的腸道菌群失調為主，以厚壁菌門比例降低，擬桿菌門、大腸埃希菌等機會致病菌水平升高，雙歧桿菌等益生菌的含量明顯減少。據大量研究表明，短鏈脂肪酸(SCFAs)學說、脂代謝紊亂、內毒素血癥、膽汁酸代謝、胰島素抵抗等均與腸道菌群誘發T2DM相關，但仍缺乏大量臨床數據支持。(1)研究表明，腸道菌群內SCFAs參與腸道微環境的改變[13]。SCFAs主要是由碳水化合物經細菌發酵分解為乙酸、丁酸等，這些物質可以直接影響胰島B細胞的數量和功能，提供肝臟所需能量的近30%[14-15]。SCFAs能夠調節腸道和其他組織中免疫細胞的功能，其在腸道內的數量和種類與T2DM的發生、發展關系極為密切；(2)膽汁酸可通過激活FXR來調節各種代謝通路，以維持葡萄糖代謝的動態平衡[16]腸道菌群失調可促進膽汁酸活性降低，進一步可致其下游產物產生減少，FXR活性減弱，從而通過一系列途徑導致T2DM的發生；(3)研究證實，高脂飲食會導致腸道菌群失調，擬桿菌的含量大幅下降，但是乳酸菌和雙歧桿菌，單核巨噬細胞趨化因子蛋白1(McP-1)和干擾素γ有所改善，這兩個重要的促炎細胞因子對2型糖尿病的發生起了正面作用，使機體發生代謝性內毒素血癥，進而促進炎癥和IR 的發展[17]；(4)腸道菌群失衡可表現為革蘭陰性菌比例增加，導致機體發生炎癥反應，激發自身免疫反應[18]。

3 新型降糖藥物的對 2 型糖尿病腸道菌群的影響

3.1 DPP-4 抑制劑

DPP-4抑制劑是一種治療2型糖尿病的新型口服降糖藥。在眾多指南中，DPP-4抑制劑被納入了2型糖尿病的治療方案中[20]。DPP-4抑制劑在臨床上最相關和最重要的作用是內源性提高GLP-1的腸促胰島素濃度，從而導致葡萄糖依賴的insulin分泌刺激和glucagon分泌抑制[21]，而不存在固有的低血糖風險[22]。在之前的大量研究中，我們發現阿卡波糖和西格列汀均可影響高脂飲食飼養的T2DM小鼠的腸道菌群，而西格列汀對菌群的作用更加明顯，其作用以增加擬桿菌，降低厚壁菌與擬桿菌的比值為主。邱宇陽等人[23]的研究表明西格列汀可更改2型糖尿病患者的腸道菌群類型，主要表現為增加腸道菌群中擬桿菌門豐度。西格列汀改變的腸道菌群移植給高脂飲食的小鼠后，雖然對受體鼠的body weight、insulin 沒有影響，卻顯著改變了無菌鼠的糖耐量異常。進而我們分析發現，FMT受體鼠的腸道菌群結構特征與2型糖尿病供體鼠的腸道菌群的特征相似，即擬桿菌門增加，厚壁菌門減少，推測菌群的這些改變可能與IGT的改善有關，其具體的作用機制需要更多的研究來證實。Yan等[24]評估了HF喂養聯合streptozotocin誘導的糖尿病大鼠腸道菌群變化，并深入討論了西格列汀對大鼠腸道菌群變化的影響。通過對16S rRNA基因的分析，確定糞便 DNA 樣品中腸道菌群的整體組成。研究結果提示，大鼠腸道菌群組成隨著糖尿病的進展而變化，西格列汀的治療可糾正這種菌群失調。另有實驗[25]表明應用沙格列汀兩周后，2型糖尿病患者FRG及CRP、IL-6、LPS 等細胞因子水平較用藥前時水平下降的趨勢，腸道菌群失調得到進一步改善，腸道菌群基因組 DNA 圖譜與無糖尿病的人群一致。Zhang等[26]研究發現維格列汀能降低大鼠血清Insulin和白細胞介素-6水平，改善IR，同時增加GLP-1水平；腸道菌群方面，提高了擬桿菌等產丁酸菌的豐度，修復腸道黏膜屏障。已有研究顯示顫桿菌與腸道通透性呈正相關[27]。張春民[28]人發現二甲雙胍、阿卡波糖和西格列汀對腸道微生物區系的組成有不同的影響，并選擇性地增加了益生菌的數量。阿卡波糖處理后的腸道微生物區系主要由瘤胃球菌2組成，其他3組腸型中的優勢菌為乳桿菌。SGLT-2抑制劑及阿卡波糖處理后，瘤胃球菌2屬和雙歧桿菌的相對豐度增加，二甲雙胍和西格列汀增加了乳桿菌屬的相對豐度。

3.2 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑

SGLT-2抑制劑是目前新上市的一種新型的口服降糖藥，SGLT-2抑制劑可促進尿糖，從而降低葡萄糖水平和體重。目前常用的為卡格列凈、達格列凈 、恩格列凈等。在EMPAREG結果試驗及CANVAS項目中，與均降低了2型糖尿病的心血管風險者的MACE、HHI和腎臟終點。在CREDENCE試驗中，與安慰劑相比，canagliflozin顯著降低了4000例2型糖尿病和腎病合并蛋白尿患者的聯合腎終點和心血管終點。在宣布的timi 58試驗中，dapagliflozin與安慰劑相比顯著降低了17000例2型糖尿病合并CV疾病或多重CV危險因素患者的CV死亡和HHI聯合終點。相關報道顯示脂聯素可降低腎臟鈉/葡萄糖共轉運體(SGLT)2的表達，從改善胰島素抵抗。腸內分泌細胞中的甜味受體增加SGLT-2的表達，刺激鈉/葡萄糖的吸收。Roux-en-Y胃旁路手術由于降低了SGLT-2的活性，改善了血糖和血壓控制。另有相關的大鼠試驗表明給予T2DM大鼠模型達格列凈治療后，大鼠的空腹血糖及餐后2h血糖明顯降低，相關的炎性指標如白介素-1，白介素-6，腫瘤壞死因子等水平有所下降，AS、血管內皮功能障礙和血管平滑肌功能均能得到優化，腸道菌群結構也發生了變化。也有相關研究應用于卡格列凈治療后，這次的動物模型為糖尿病腎病所致的Kidney failure小鼠，發現經卡格列凈治療半月后可顯著降低小鼠血漿中尿毒癥毒素的積累，腎功能得到改善；此外，對小鼠的糞便進行了分析，顯示，卡格列凈能改變小鼠腸道的菌群組成，使腸道細菌酵解增加，顯著增加小鼠盲腸中SCFAs含量。恩格列凈與腸道菌群的研究目前尚未公布，待相關研究結果匯報再做補充。

3.3 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑

GLP-1和GIP，被認為是腸降血糖素，作用于胰島。GLP-1更為重要，它不僅作用于β細胞促進胰島素分泌，同時還作用于α細胞抑制胰高血糖素分泌，而且主要是通過glucose濃度依賴性促進insulin分泌，因此只在高血糖的情況下起到降糖的作用，對正常血糖無影響 其作用主要表現為促進胰島素分泌、增加胰島素合成、抑制胰高血糖素的分泌、刺激胰島β細胞增殖和分化、抑制胃排空，抑制食欲、改善胰島素的敏感性。其代表藥物有利拉魯肽、利司那肽等。G V Moreira[29]等在兩種不同的肥胖動物模型(ob/ob小鼠和高脂飲食(HFD)小鼠)中應用利拉魯肽，利拉魯肽治療在兩種肥胖模型中均可顯著減輕體重，血糖參數改善，并減少了盲腸和肝臟炎癥細胞浸潤，利拉魯肽改變了HFD組腸道菌群的類型以及各種類的相對豐度，變形菌減少，粘蟲Akkermansia muciniphila增加。我們發現利拉魯肽可以導致體重減輕和腸道微生物群調節。先前大量的研究表明GLP-1受體激動 劑可以影響腸道細菌分解代謝情況，增加糞便中短鏈脂肪酸的作用。

4 總結

2型糖尿病的治療將進一步鎖定在糖尿病的發展發生機制上，腸道菌群作為新發現的發病機制，期望大量的研究可以進行，并使腸道菌群的靶向治療早日讓糖尿病人群獲益。