急性缺血性腦卒中早期神經功能惡化的相關機制及因素分析

路孟凡，王玉梅

(1.新鄉醫學院，河南 新鄉 453000；2.新鄉醫學院第一附屬醫院，河南 新鄉 453000)

1 腦卒中及早期神經功能惡化發生率

腦血管疾病是危害中老年人身體健康和生命的主要疾病之一，給患者、家庭和社會帶來沉重的負擔和痛苦。腦卒中主要是由腦血液供應障礙而引起的腦部病變疾病，臨床癥狀表現為偏癱、語言及神經系統功能障礙等癥狀[1]，是全球第二、我國首位的死因，給家庭和社會帶來了沉重的負擔[2]，腦卒中的預防和治療是全球公共衛生管理的重要任務[3]。腦卒中可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，前者又稱為腦梗死約占卒中總數的70%～80%，是腦血管疾病防治的重點。早期神經功能惡化通常指缺血性腦卒中后72h內臨床神經功能損傷逐漸加重或復發[4]，可導致缺血性卒中患者預后不良和致殘率、死亡率增加。在我國，約有30%急性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)患者在發病72h內出現早期神經功能惡化[5]，國外急性腦梗死患者早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)發生率為9.8%～43.0%[5]。

2 早期神經功能惡化診斷標準

早期神經功能惡化的診斷尚無統一標準，國內外研究所采用的診斷標準也不盡相同。查閱文獻，主要有兩種標準：發病72 h內未經治療或經常規治療神經功能惡化，美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評分增加>4分[6]；或發病72h內，①NIHSS 評分較入院時增幅>2；②運動能力或意識水平評分較入院時增幅>1；③新的神經功能缺損癥狀出現，滿足其中之一即判定為神經功能惡化[7]

3 發生機制

3.1 出血轉化

出血轉化(hemorrhagic transformation，HT)是腦梗死早期功能惡化的常見病因，包括癥狀性出血轉化與無癥狀性出血轉化，其中癥狀性出血轉化(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)與預后不良有關，為腦梗死后3月患者死亡的獨立危險因素[8]。繼發性凝血功能障礙及氧化應激、基質金屬蛋白酶、中性粒細胞浸潤等導致的血腦屏障破壞是腦梗死后滲血或血腫形成的主要病理變化[9]。血管內皮功能障礙是出血轉化的病理機制之一。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在腦梗死后血管再生和重塑中起到重要作用，VEGF能夠促進內源性tPA的表達破壞血腦屏障導致出血轉化的發生[10]。腎功能不全時蛋白尿及低腎小球濾過率與內皮細胞功能障礙有關，并且蛋白尿及低腎小球濾過率可預測出血轉化的發生[11]。出血性轉化的發生率與缺血性腦卒中治療方法有關，接受tPA靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者有2%～7%的患者發sICH[8]，單純支持治療的腦梗死患者HT發生率為0.6%，機械取栓治療的腦梗死患者HT發生率為8%[12,13]。

3.2 側支循環不良

側支循環不良導致的缺血半暗帶氧供不足是早期神經功能惡化的最常見機制[14]。腦側支循環是指大腦的供血動脈嚴重狹窄或阻塞時，血液通過其他分支血管(側支或新生成的血管吻合)到達缺血組織，使缺血區域獲得不同程度的血流灌注代償。側支循環是指當大腦主要供血動脈阻塞或嚴重狹窄時，血液通過其他分支血管(生理性側支和新生成的血管吻合)為阻塞動脈供血區域提供血流，可保護組織免于缺血損傷[15]。腦梗死灶包括核心梗死區及圍繞梗死核心區的缺血半暗帶區，核心梗死區腦組織損傷已不可逆轉，被阻塞的供血動脈再通腦組織神經功能無法恢復。缺血半暗帶區腦組織點活動喪失，但功能結局處于動態變化中，若阻塞的供血動脈再通腦組織可能恢復功能，若缺血持續存在則可進一步發展為核心梗死區，神經功能徹底喪失。腦梗死治療的主要目標是拯救缺血半暗帶[16]。側支循環與缺血半暗帶的結局密切相關，良好的側支循環能降低腦梗死核心梗死區的增長，并且缺血半暗帶的搶救率更高[17]，側支循環不良時結果則相反[18]，側支循環不良及側支循環建立不及時會加重缺血半暗帶的缺氧，導致神經功能缺損進一步加重。

3.3 血栓進展與再發腦梗死

急性腦梗死后血栓進展、再發腦梗死與高凝狀態有一定關系。腦動脈粥樣硬化、易損斑塊破裂出血引起凝血級聯反應，促進血栓形成導致腦組織供血障礙是腦梗死常見的病因[19]。SFREDEL M等[20]研究顯示急性腦梗死早期神經功能惡化的患者與無未發生早期神經功能惡化的患者相比，前有凝血異常表現。SHI Z等[21]、宋博雯等[22]研究顯示腦梗死后早期神經功能惡化的患者凝血因子活性增高，并且是早期神經功能惡化的獨立危險因素。缺血性腦卒中后，梗死部位腦組織灌注降低、側支循環不良，血流緩慢，為血栓形成和腦梗死核心梗死區體積增大提供條件，新形成的血栓不穩定，易脫落再栓塞原來或遠隔部位形成新的梗死灶，加重原有神經功能缺損癥狀或造成新的神經功能缺損癥狀[23]。經顱多普勒(transcranial Doppler，TCD)超聲檢查可探測到微栓子信號，有助于識別卒中復發高危患者[5]。

3.4 惡行腦水腫

急性腦梗死所引起的血液循環障礙可引起腦組織過氧化物堆積，并引起顱內谷氨酸鹽增加而釋放并轉化成有毒物質，不僅可導致腦內細胞壞死、凋亡，還可引起梗死病灶周圍腦水腫致患者顱內壓升高而對腦組織造成二次損傷。腦梗死后1天后，梗死灶開始出現邊界模糊水腫區，腦梗死3～5天腦水腫達高峰，大面積腦梗死時腦組織高度水腫，可向對側移位，導致腦疝形成。惡性腦水腫是缺血性中風后早期死亡的主要原因[24]，占缺血性腦卒中患者死亡的10%～78%[25]，特征是神經功能快速惡化。出血轉化、血栓進展、再發腦梗死、癲癇發作、再灌注損傷等可導致腦水腫發生，加重神經功能損傷。缺血性腦卒中患者年齡小、較高的美國國立衛生研究院卒中量表NIHSS評分、較大的頭顱CT平掃中腦實質低密度時惡行腦水腫可靠的早期預測指標，血運重建可降低惡性腦水腫的風險[26]。

3.5 腦灌注異常和系統血壓

腦部供血動脈閉塞和側支循環不良不可避免導致腦組織灌注不足，加重經顱多普勒可以間接評估腦灌注[27]。缺血性腦卒中后6h內大腦中動脈血流受損(定義為無血流或與對側相比無血流或流速降低了21%)是早期神經功能惡化的獨立預測因素，而正常的經顱多普勒檢查是早期改善的預測因素[28]。腦灌注壓與血壓和腦靜脈壓(可反應顱內壓)之間的差異直接相關，有低灌注但仍存活的腦組織容易受到系統血壓的影響，若血壓下降不能通過自身調節機制補償腦部血供時，會導致腦組織梗死加重[27]。高血壓變異性引起的腦灌注波動可能會損害缺血核心周圍半影區的自動調節功，加重神經功能損傷[29]。

3.6 癇性發作

癇性發作再大腦皮層缺血性腦卒中常見，約占5%[30]。癲癇發作可引起短暫性的癥狀加重，但長期發作可遺留永久性的神經缺損惡化癥狀，并且難以逆轉[31]。

4 影響因素

4.1 缺血性卒中類型及初始神經系統缺損程度

END在不同TOAST分型的急性腦梗死出現的概率不一，在一項關于急性缺血性中后24h內發生神經功能惡化的發生率、原因及預測因素的文章[32]顯示：在非溶栓的急性輕度中風后24h內，腔隙性腦梗死的END發生率為9%，大腦動脈粥樣硬化性和心源性腦卒中出現END的概率分別為31%和23%。大動脈粥樣硬化型腦梗死更傾向于因腦缺血的進展而出現END[33]，并且相對于其他類型的腦梗死，大動脈粥樣硬化型腦梗死本身可為END發生的獨立危險因素[34]。主要供血腦動脈血管阻塞越多，早期神經功能惡化的發生率越高，前循環完全性阻塞的腦卒中早期神經功能惡化的發生率(67%)明顯較部分阻塞性前腦卒中END發生率(8%)高[35]，但有短暫性腦缺血發作時的腦卒中換職責END發生率較低，可能腦缺血代償發揮作用[36]。

NIHSS基線評分是早期死亡風險最強的預測指標之一，與患者預后密切相關。入院NIHSS評分高是急性腦梗死患者發生END的獨立危險因素[37]，急性腦梗死病情嚴重程度可用NIHSS評分表示，NIHSS評分越高，表示腦梗是面積越大，早期神經功能惡化發生風險越高[38]。初始NIHSS 評分>7分時，END發生率為65. 0%，評分≤7分時，僅為14. 8%，NIHSS 評分為7分作為判定END的分界值[5]。

4.2 入院收縮壓

基礎血壓高的急性腦卒中患者易出現早期神經功能惡化，高的收縮壓時早期神經功能惡化的獨立危險因素，并可預測早期神經功能惡化的發生[39]。入院24h內收縮壓增加10mmHg時，早期神經功能惡化發生風險將增加20%[40]。高血壓可使腦卒中急性期腦水腫加重、顱內壓升高，導致病情加重，甚至死亡，引起急性收縮壓應控制在150～160mmHg。

4.3 高血糖與糖尿病

高血糖可促進早期神經功能惡化的發生[32]。高血糖可破壞血腦屏障[40]、乳酸或高血糖直接損傷神經元及促進低灌注的腦組織向腦梗死轉化[41]；高血糖還促進血栓形成和血栓擴展[42]，并且糖尿病性微血管病可能會改變大腦的自動調節能力并影響側支循環，使受影響的患者對血壓的變化更加敏感，從而增加加深和擴大灌注不足的風險[43]。

4.4 大動脈粥樣硬化

有研究顯示，大動脈粥樣硬化型腦梗死發生早期神經功能惡化多由于腦缺血加重[33]。大動脈動脈粥樣硬化是導致END 缺血進展的獨立預測因素[5]。腦卒中神經功能缺損嚴重程度、同側頸動脈嚴重狹窄、血運重建不良的大腦中動脈再閉塞是大腦中動脈再閉塞、血栓進展的獨立危險因素[44]。

4.5 其他因素

低密度脂蛋白、超敏C反應蛋白、血同型半胱氨酸是早期神經功能惡化發生的獨立影響因素[38]。吸煙、心臟病史、異常體溫、阿司匹林抵抗[45]等其他因素也可能增加早期神經功能惡化的發生風險。早期神經功能惡化可能是多項危險因素共同作用結果，預防早期神經功能惡化時應綜合分析所有危險因素[6]。

5 展望

急性缺血性腦卒中早期神經功能惡化診斷標準尚無統一，需要進一步規范；不同類型腦梗死早期神經功能惡化發病機制存在差異，需要進一步探究；根據早期神經功能惡化的發病機制及危險因素及時采取預防措施預防早期神經功能惡化發生，改善患者預后提高生活質量。