類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并重度貧血1例

高維旭

(浙江省臺(tái)州醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，浙江 臺(tái)州 317000)

0 引言

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種病因未明的慢性、系統(tǒng)性、炎癥性疾病，主要累及滑膜關(guān)節(jié)。這種關(guān)節(jié)炎通常呈對(duì)稱性，如果病情未得到控制，軟骨和骨受到侵蝕導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，引起關(guān)節(jié)畸形。該病通常從外周關(guān)節(jié)進(jìn)展到近端關(guān)節(jié)，如果治療不完全奏效，可在10～20年間造成嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)殘疾。同時(shí)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可出現(xiàn)多種血液系統(tǒng)異常。活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的常見(jiàn)改變包括貧血、血小板增多和輕度白細(xì)胞增多。也包括淋巴細(xì)胞增生性疾病和Felty綜合征等。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者曾經(jīng)普遍伴有貧血，發(fā)生率介于30%至70%，隨著新型抗風(fēng)濕藥物的廣泛使用，發(fā)生率已逐漸下降10%以下[1]。一般RA患者多為輕度貧血，現(xiàn)將1例合并重度貧血患者報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

患者李某，女，44歲，2020年07月25日因“反復(fù)關(guān)節(jié)疼痛30余年，乏力20天”入院治療。30余年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙腕關(guān)節(jié)、雙手部分掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)持續(xù)性腫痛，伴輕度晨僵，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善相關(guān)檢查后診斷為“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，癥狀反復(fù)出現(xiàn)。2年前因雙肩關(guān)節(jié)腫痛，我院查類風(fēng)濕因子和抗環(huán)胍氨酸肽抗體升高，HLA-B27 陰性，抗核抗體系列陰性，予甲潑尼龍片、甲氨蝶呤片、柳氮磺吡啶腸溶片治療4個(gè)月，患者感效果不佳自行停藥，10月前出現(xiàn)雙足跖趾關(guān)節(jié)腫痛，后累及雙膝關(guān)節(jié)，予中草藥治療后癥狀稍緩解，20天前因關(guān)節(jié)痛伴乏力我科門診就診，查血紅蛋白下降、C-反應(yīng)蛋白升高，建議住院，暫予潑尼松10mg qm、多糖體復(fù)合物150mg qd等治療，2天前感乏力明顯，關(guān)節(jié)腫痛，門診就診并同意住院。查體：貧血面容，眼結(jié)膜蒼白，左手環(huán)指近端指間關(guān)節(jié)畸形，雙手近端指間關(guān)節(jié)及掌指關(guān)節(jié)，輕壓痛，部分關(guān)節(jié)腫脹，雙腕關(guān)節(jié)紅腫，活動(dòng)受限，雙膝關(guān)節(jié)腫脹，左側(cè)為著，雙下肢中度水腫。既往脂肪肝病史，無(wú)過(guò)敏史及毒物接觸史。輔助檢查：2020年07月4日“WBC13.7×109/L，RBC3.97×1012/L，HGB67g/L，MCV61.7fl，MCH16.8pg，MCHC272g/l，HCT0.245，血小板566×109/L；RF 228.1KU/L；CRP 45.4mg/L，血沉108mm/h，2020年7月21日WBC13.9×109/L，RBC4.29×1012/L，HGB72g/L，MCV60.4fl，MCH16.7pg，MCHC271g/l，血小板644×109/L；RF 268.3KU/L； CRP 41.7mg/L，入院后查HGB65g/L，網(wǎng)織紅2.8%，血清鐵2.4μmol/L，鐵蛋白8.6ng/mL，總鐵結(jié)合力56.3μmol/L，血清鐵 飽 和 度0.04%，觸 珠 蛋 白235.8mg/dl，EPO320mIU/mL，CCP>200 U/mL，葉酸、維生素B12、抗人球蛋白試驗(yàn)、抗核抗體譜、ANCA、HLA-b27、肝功能、腎功能未見(jiàn)異常，予多糖體復(fù)合物150mg qd及重組人促紅素3000iu皮下Biw治療，復(fù)查HGB61g/L，追問(wèn)病史訴近期月經(jīng)持續(xù)時(shí)間久，量多，完善婦科彩超示子宮內(nèi)膜厚約11mm，不均質(zhì)。予紅細(xì)胞懸液2U糾正貧血、婦科行子宮內(nèi)膜診刮術(shù)，托珠單抗4mg/kg治療，關(guān)節(jié)疼痛較前好轉(zhuǎn)，陰道無(wú)異常出血，復(fù)查血常規(guī)HGB 80g/L，好轉(zhuǎn)出院，門診隨訪HGB穩(wěn)定在110 g/L。

2 討論

依據(jù)2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)，本例患者累及全身關(guān)節(jié)大于10個(gè)(5分)，RF高于正常值上限3倍(3分)，crp升高明顯(1分)，病程多年(1分)，總分≥6分，診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎明確。DAS-28評(píng)分5.88分。疾病活動(dòng)度高。患者HGB持續(xù)性下降，最低為61g/L，WHO的貧血標(biāo)準(zhǔn)：男性和女性的血紅蛋白水平分別小于13g/dL和小于12g/dL，貧血診斷明確。貧血可由3種獨(dú)立機(jī)制引起：紅細(xì)胞生成減少、紅細(xì)胞破壞增加和失血。如果紅細(xì)胞生成率低于紅細(xì)胞破壞率將最終導(dǎo)致貧血。導(dǎo)致這一情況發(fā)生的原因?yàn)橛行У募t細(xì)胞生成減少，或者是通過(guò)破壞骨髓內(nèi)紅細(xì)胞前體細(xì)胞。當(dāng)骨髓其他方面均健康時(shí)，其會(huì)通過(guò)增加紅細(xì)胞前體數(shù)量和加速它們正常進(jìn)展為網(wǎng)織紅細(xì)胞來(lái)對(duì)貧血做出反應(yīng)。因此，骨髓對(duì)貧血程度的網(wǎng)織紅細(xì)胞反應(yīng)降低或消失，提示紅細(xì)胞生成減少，網(wǎng)織紅生產(chǎn)指數(shù)為最便捷的評(píng)估方法。本患者網(wǎng)織紅生產(chǎn)指數(shù)(RPI) 0.7%(<2)，提示骨髓對(duì)貧血反應(yīng)不足，表示有效紅細(xì)胞生成減少。常見(jiàn)原因包括營(yíng)養(yǎng)缺乏，特別為鐵缺乏；骨髓抑制；再生障礙性貧血；刺激紅細(xì)胞生成的促激素水平低。患者無(wú)抗風(fēng)濕藥物治療，藥物致骨髓抑制和葉酸缺乏等不考慮。因患者未行骨髓穿刺術(shù)和活檢術(shù)，骨髓疾病暫無(wú)法明確。患者無(wú)明顯黃疸，抗人球蛋白試驗(yàn)陰性，溶血性貧血不考慮。

當(dāng)MCV小于80fL時(shí)，將貧血視為“小紅細(xì)胞性”貧血。小紅細(xì)胞癥通常伴有紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白含量(MCH)降低，伴MCV平行降低。常見(jiàn)原因包括：鐵利用降低；獲得性血紅素合成障礙；珠蛋白生成減少。本例患者血清鐵減少，MCV<85、血清鐵蛋白濃度<40μg/L和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度≤7%，則通常沒(méi)有必要進(jìn)行骨髓檢查，可直接診斷為缺鐵性貧血。轉(zhuǎn)鐵蛋白無(wú)明顯升高，慢性炎癥性貧血需考慮[2]，臨床不常規(guī)檢測(cè)血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor，TfR)，但該檢查能幫助鑒別缺鐵性貧血與ACD。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生慢性炎癥性貧血機(jī)制暫不明確，目前認(rèn)為其主要反映了骨髓對(duì)紅細(xì)胞的生成減少，紅細(xì)胞壽命輕度縮短。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血紅蛋白濃度的變化與疾病活動(dòng)度有關(guān)。有多種因素參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這種低增生狀態(tài)，包括胃腸道吸收鐵減少和巨噬細(xì)胞釋放鐵減少導(dǎo)致鐵的利用率降低、EPO水平相對(duì)降低和紅細(xì)胞壽命輕度縮短。TNF-α和TNF受體基因多態(tài)性在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中可能特別重要，并且TNF可能參與介導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生慢性炎癥性貧血。而本例患者EPO升高明顯，不完全為慢性炎癥性貧血。患者經(jīng)補(bǔ)鐵治療后效果不佳，同時(shí)入院后HGB進(jìn)行性下降，需排除出血可能，追問(wèn)病情，近期子宮內(nèi)膜異常出血，所以考慮患者同時(shí)伴有慢性炎癥性貧血、缺鐵性貧血及失血。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎貧血原因主要包括慢性炎癥性貧血及缺鐵性貧血，也有自身免疫性溶血性貧血[3]和再生障礙性貧血[4]報(bào)道。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎造成血紅蛋白水平低于11g/dL的情況并不常見(jiàn)[2]。對(duì)于血紅蛋白<8g/dL的RA患者，還應(yīng)排除溶血或出血等其他原因。RA發(fā)生貧血常見(jiàn)的因素包括：①藥物，如抗風(fēng)濕藥物的骨髓抑制；非甾體抗炎藥所致胃病，影響鐵吸收；甲氨蝶呤片等造成葉酸、維生素B12缺乏等；②骨髓對(duì)紅細(xì)胞的生成減少；③紅細(xì)胞壽命輕度縮短；④內(nèi)源性EPO合成可能受損，對(duì)EPO的反應(yīng)也受損[5]；⑤鐵調(diào)素誘導(dǎo)的鐵代謝改變

RA貧血患者的有效治療需要準(zhǔn)確識(shí)別貧血的原因。RA患者血紅蛋白濃度的變化與疾病活動(dòng)度變化有關(guān)[6]，慢性炎癥性貧血的主要治療方法是控制疾病活動(dòng)度，而鐵和維生素缺乏的治療需要糾正病因并予以補(bǔ)充。重組EPO僅限用于顯著的癥狀性貧血患者[7]。IL-6會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生鐵調(diào)素[8]，導(dǎo)致缺鐵性貧血，故用托珠單抗治療活動(dòng)性RA所致的貧血成為研究熱點(diǎn)[9]，并且此類研究顯示治療后血紅蛋白水平顯著增加，本例患者使用托珠單抗后貧血改善明顯。

綜上所述，貧血為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常見(jiàn)血液改變，以缺鐵性貧血和慢性炎癥性貧血為主，一般為輕度貧血，重度貧血非常少見(jiàn)。治療需要準(zhǔn)確識(shí)別貧血的原因，而托珠單抗在治療RA合并貧血中表現(xiàn)出好前景。