腸道菌群與2 型糖尿病的關系及研究進展

何嘉騏，張 靜，倪 軍

隨著人們對于腸道菌群和T2DM 發生發展的關系研究的深入，人類在探索治療諸如肥胖、胰島素抵抗以及糖尿病的新靶點方面取得了相當大的進展。該文就腸道菌群如何誘發T2DM 以及其與糖尿病發生發展的關系進行綜述。

1 腸道菌群概述

腸道菌群是人體腸道的正常微生物，其構成有細菌、古細菌、真菌等［1］。“正常”的腸道菌群以厭氧細菌為主，大約500～1000 種，它們只屬于已知的少數細菌門。研究表明，韌皮菌門和細菌門是其中最豐富的門，其他還包括一些蛋白質菌門、維氏桿菌門、放線桿菌門、鐮刀菌門以及藍藻門等［2］。這些腸道菌群可以被當作是一個器官中的器官，它與人類一起進化，形成一種共生關系，進而產生生理上的動態平衡［1］。人類為微生物提供了一個營養豐富的腸道環境，而微生物群則貢獻了人類自身不能實現且不可或缺的功能，比如合成一些維生素，消化一些復合多糖，更能提供一個免疫環境［3］。這些寄居在人類腸道中的共生菌對腸道黏膜免疫系統的正常發育和功能產生影響，同時也能誘導免疫球蛋白（IgA）的產生和加強上皮屏障，并且，通過合成短鏈脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸，對腸上皮細胞的增殖和分化產生積極的影響。此外丁酸和丙酸還可以調節腸道生理和免疫功能，乙酸可作為脂肪生成和糖異生的底物。這些共生菌還可以介導各種代謝效應，其中在人類腸道中，核心的代謝效應是碳水化合物發酵，我們每天所需能量的10%都來自于結腸發酵［1，4］。

大量研究表明，約在生命的前3 年，腸道菌群已經變得相對穩定了。僅有30%～40%的微生物可以通過包括飲食方式、運動、細菌感染、抗生素應用以及外科治療等因素來改變［5］。因此，腸道微生物種群的建立以及這些腸道菌群的進一步調節對于人類自身生命健康的維持是至關重要的。

2 腸道菌群與2 型糖尿病

糖尿病患者90%以上為T2DM，T2DM 的診斷、預防和治療已成為一個緊迫的研究課題。T2DM 是由遺傳和環境因素共同引起慢性血糖升高的一種代謝性疾病，伴有β 細胞胰島素分泌的不足和胰島素作用（脂肪、肌肉、肝臟等部位）的缺陷［6］。許多的證據表明炎癥、激素、肥胖、脂肪分布、胰島素抵抗與T2DM 之間都有著流行病學和臨床相關性，但截止到今天，T2DM 的發病機制尚未完全闡明。早在2010 年，Larsen 等人首次研究了關于T2DM 患者和對照組腸道菌群之間的差異性，該實驗研究了36名成年男性，其中18 人被診斷為2 型糖尿病。采用實時定量PCR （qPCR）對糞便細菌的組成進行檢測，并對一組受試者（n=20）進行16S rRNA 基因V4區的標記編碼擴增子焦磷酸測序。發現糖尿病組厚壁菌門和梭狀芽孢桿菌門的比例明顯下降 （P=0.03）；糖尿病患者腸道內變形菌門比例明顯上升（P=0.02），且與血漿葡萄糖濃度正相關（P=0.04）；糖尿病患者擬桿菌門比例輕度上升，擬桿菌門與厚壁菌門比值和糖耐量減低呈正相關［7］。這些實驗為T2DM 的研究打開了新的思路。最近十幾年來，越來越多的證據表明腸道菌群和T2DM 的發生發展有著重要的聯系，主要表現在能量代謝、代謝信號、免疫系統的形成以及腸道屏障的完整性和移動性等方面［8］。而且關于腸道菌群和T2DM 相關性的研究也逐漸成為一個熱點。Wang 等［9］學者更是將腸道菌群與T2DM 的研究系統地分為蛋白質組學、代謝組學和元組學，這些方法已經被廣泛的應用。

2.1 腸道菌群與肥胖、血脂異常目前，全世界有5 億多的成年人超重［體重指數（BMI）為25.0～29.9 kg/m2］，并且有2.5 億的肥胖者 （bmi≥30 kg/m2）［10］。肥胖已經被證實與T2DM、腦血管疾病和癌癥等一些慢性疾病有重要關聯［11］，并且越來越多的證據表明腸道菌群失調與肥胖和代謝紊亂有關，某些腸道微生物能抑制或減弱與慢性炎癥有關的免疫反應［12］。Le Chatelier 等［13］強調，肥胖患者與非肥胖患者相比，通常腸道菌群基因數量較少，腸道細菌豐度較低。Tsai 等［14］的研究認為腸道菌群參與肥胖發展的機制可能包括：（1）增加膳食能量的獲取；（2）促進脂肪沉積；（3）可能改變運動活動；（4）對飽脹感有中樞作用；（5）引起全身炎癥。在這其中，人們對于腸道菌群與膽汁酸的研究一直是比較熱門的，微生物群不僅參與膽汁酸的合成和修飾，而且可以調節腸道內膽汁酸的攝取，與無菌飼養小鼠相比，常規飼養小鼠的小腸中負責攝取膽汁酸的轉運體（ASBT）減少［15］。在大量小鼠實驗中，補充膽汁酸可以減少高脂飲食誘導的小鼠體重增加，減輕胰島素抵抗，并且核法尼醇X 受體（FXR）及其下游靶基因FGF15/19 具有調節糖脂代謝的作用。此外，通過作用于GPR TGR5，膽汁酸也能促進胰高血糖素樣肽-1（GLP1）的分泌［16，17］。這些實驗研究都充分證明了腸道菌群與血脂異常、肥胖乃至T2DM 都有著密切的聯系。

2.2 腸道菌群與免疫、炎癥反應一方面，腸道菌群可以通過對短鏈脂肪酸（SCFAs）的代謝來實現對人類宿主的免疫功能及炎癥反應的調節。CANFORA等［18］認為飲食中適當補充一些短鏈脂肪酸（SCFAs）能夠改善血糖水平和增強胰島素敏感性。這些膽汁酸和短鏈脂肪酸（SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸在腸道中可以被微生物群降解［19］。SCFAs 被認為具有免疫調節作用，可以降低腸道通透性［20］。Zaibi 等［21］研究發現SCFAs 通過兩種機制作用于白細胞和內皮細胞來影響腸道免疫功能：（1） 激活G 蛋白偶聯受體（GPCRs）（GPR41 和GPR43）；（2）抑制組蛋白去乙酰化酶 （HDAC），SCFAs 不僅能調節多種白細胞功能，比如趨化因子CINC-2 和MCP1 等的產生以及細胞因子（如IL-10、IL-6、IL-2 和腫瘤壞死因子-α）的產生，也可以影響白細胞向炎癥病灶遷移以及破壞微生物病原體的能力［22-24］。另一方面，近些年來對LPS 的研究也越來越多，LPS 又稱內毒素，是革蘭陰性菌細胞壁外膜的主要成分，由革蘭陰性菌溶解后釋放，是引發系統炎性反應的關鍵因子。LPS 被釋放入血循環后，與脂多糖結合蛋白（LBP）結合，再與其受體CD14 結合，構成LPS-LBP-CD14復合物，激活Toll 樣受體4（TLR-4），引發炎癥級聯反應，導致大量炎癥因子的轉錄合成，參與炎性反應和代謝性疾病的發生［25］。Cani 等［26］的研究表明，用高脂飼料喂養小鼠后，其血漿LPS 水平會顯著升高。他們還得出結論，這種慢性代謝性內毒素血癥可能導致肥胖和胰島素抵抗。長期慢性炎癥反應和免疫紊亂使得胰島細胞受損以及胰島素抵抗的發生，如果不進行干預，最終會導致T2DM 的發生［27］，種種研究表明，腸道菌群功能的紊亂和免疫系統的失調以及T2DM 的發生和發展有密不可分的關系。

3 腸道菌群與2 型糖尿病發生發展的關系

3.1 合理使用抗生素抗生素的使用可能會影響體重，早在青霉素問世后不久，人們就發現在家畜飼料中加入抗生素可以增加動物的生長速度以及飼料的利用率。并且，使用抗生素會短期改變腸道微生物群的種類和數量，并且大量研究表明，應用抗生素與肥胖和T2DM 的發生有關聯［28］。但是過往的實驗中均沒有發現抗生素對空腹血糖、內源性葡萄糖生成、餐后糖耐量和肝臟胰島素敏感性等方面有顯著的影響。所以在合理應用抗生素的同時也要積極地探索其背后的原理，以提供更多的理論支持。

3.2 善用益生菌益生菌治療糖尿病的一項重要機制是促進了SCFAs 的產生，進而導致內分泌激素的分泌，來影響體內葡萄糖的水平。Yadav 等［29］的一項研究證實了某些益生菌通過增加丁酸的產生來誘導胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌的作用機制，而GLP-1 的增加不僅能促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，而且可以導致胃排空延遲，食欲、攝食量減少［30］。其他可能的作用機制還包括通過NF-κB信號通路減少促炎細胞因子、降低腸道通透性和降低氧化應激等。益生菌可以有效對抗糖尿病，但是，目前沒有確切的證據說明其具體的機制和臨床指標之間的關系，這仍需要大量的實驗數據來支撐［31］。

3.3 作用于腸道的降糖藥大量研究表明針對不同的病理生理過程，降糖藥物在治療T2DM 中起到了至關重要的作用。降糖藥物可以影響腸道菌群的組成，影響SCFAs 的產生，而腸道菌群和SCFAs 則對胰高血糖素具有積極的影響［32］。此外，腸道菌群的改變也有可能改善降糖藥物的不良反應［33］。二甲雙胍是治療T2DM 使用最廣泛的藥物。胍和半乳糖是山茱萸的有效成分，實驗證明，這些成分可以有效地減少T2DM 患者的高血糖、尿糖以及多尿癥狀，而二甲雙胍也是其中毒性最低的，并且憑借它的安全性、有效性和經濟性被大多數權威機構推薦為T2DM 藥物治療的第一線藥物［34］。最近，人們開始關注二甲雙胍對免疫系統的影響，有研究表明二甲雙胍抑制氧化磷酸化導致腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）激活，并且也已經被用作是上調AMPK 的工具［35］，而最新的研究認為AMPK 可以影響T 細胞的效應反應，從而影響免疫反應［36］，但是這方面的影響還沒有詳細的臨床研究，仍需要大量的實驗數據來填補這一空缺。阿卡波糖是一種經典的α-葡萄糖苷酶抑制劑，它能夠抑制將寡糖分解為腸腔內的單糖和雙糖的酶，從而延遲葡萄糖吸收來降低餐后血糖水平［37］，最近一系列的實驗闡明了阿卡波糖和腸道微生物群的關系，比如在一項應用阿卡波糖治療組，和不用阿卡波糖治療組的對照試驗中，在基線階段糖尿病患者的長雙歧桿菌水平低于健康志愿者，糞腸球菌水平高于健康志愿者。治療4 周后，阿卡波糖治療的患者表現為長雙歧桿菌增多，脂多糖和凝血酶原激活物抑制劑-1 水平降低［38］。這些研究提示阿卡波糖能調節T2DM 患者腸道微生物群，從而調節機體的代謝，對T2DM 的治療有極大的積極作用。

3 小 結

世界衛生組織（WHO）預測，如果不進行有效的干預，到2030 年，T2DM 將成為世界第七大病死原因。人類在不斷地探索干預和防治T2DM 的有效方式，隨著腸道菌群對于免疫系統、代謝功能以及藥物代謝影響能力的不斷揭示，它們越來越被認為是控制血糖和治療T2DM 的新希望。但是人類如果想要取得更加有效的成果，仍需要大量的研究數據。動物實驗與臨床試驗缺乏都是未來研究需要解決的問題。