冠狀動脈慢血流現象發病機制的研究進展

嚴鵬，李全忠

（桂林醫學院附屬醫院，廣西 桂林）

0 引言

冠狀動脈慢血流現象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）最早由Tambe等[1]于1972年提出，其定義為除外溶栓治療后、冠狀動脈成形術后、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、心肌病、瓣膜病等因素，在造影時并未檢測出病變，但是遠端血液灌注有一定的延遲[2]。雖然該現象被發現至今已有超過四十年的時間，但其發病機制仍不完全清楚。據報道，對于可疑冠心病同時存在著勞力性心絞痛問題的病人而言，CSFP的發生率高達7%[3]，根據調查結果可知國內出現該問題的概率達到1.1%[4]，由于CSFP有可能引發人體的冠狀動脈出現循環障礙問題，從而引起心肌缺血，可導致患者反復心絞痛發作，降低生活質量，還有可能引發心律失常及急性冠脈綜合征，甚至引起心源性猝死[5]，危及患者生命，臨床危害不容忽視，要從其產生機制入手，采取藥物打斷其形成路徑。本文將就其主要機制及研究現狀進行綜述。

1 動脈粥樣硬化理論

該理論主要認為冠狀動脈慢血流現象實質是早期的動脈粥樣硬化影響了血流。在動脈粥樣硬化早期階段，盡管冠狀動脈并未出現造影可見的顯著的狹窄，但卻存在一系列的其他問題如鈣化、內膜變厚及粥樣斑塊等，在過去的一個時期里，血管內超聲技術取得了較大的發展，從而能夠清晰地觀察到上述病變[6]。在對動脈粥樣硬化病變進行診斷的時候，所用的重要指標就包括了頸動脈膜厚，研究發現此類病人的頸動脈內中膜更厚[7]。也有一些工作[8]顯示頸動脈硬度同樣會對冠狀動脈慢血流現象產生顯著的影響。有學者[9]通過該技術來分析冠狀動脈慢血流患者的冠狀動脈內膜，同樣發現了厚度增加的問題，此外還存在著較為明顯的彌漫性鈣化斑塊，由此指出冠狀動脈慢血流是評判彌漫性動脈粥樣硬化的重要指標。血流儲備分數(fractional flow reserve，FFR)是一個比較新興的概念，其含義就是如果冠狀動脈有一定程度的狹窄，其常規的血流最大值與其心肌區域血流最大值之間的比值。該指標可體現出血流動力學所受到的心外膜冠狀動脈狹窄的作用程度。Pekdemir 等人[10]發現CSFP患者FFR低于正常人，此外在患者的冠狀動脈中還有著較為顯著的鈣化和彌漫性內膜厚度增大等問題，所以在評估動脈粥樣硬化的問題上，冠脈慢血流是其中的一項重要標志。

2 血管內皮功能障礙理論

在微血管張力調節、白細胞黏附和血小板功能的有效發揮等方面，血管內皮細胞起到了不可忽視的作用。由人體的內皮形成并分泌出ET-1及NO等，將會對血管縮張功能產生巨大的影響，此外還兼有抗血栓形成、抗炎的作用[11]。如果各類因素對內皮細胞進行侵襲以致其受損，則可導致CSF 的發生[12-14]。Sezgin等[12]利用超聲多普勒的手段來深入地分析研究了患者的肱動脈血流介導性舒張功能，發現存在著內皮功能弱化問題。而且，血NO 濃度降低、血ET-1濃度升高[15]，不對稱性二甲基精氨酸、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平明顯升高，血脂聯素水平、對氧磷酯酶活性降低[16,17]，且不對稱性二甲基精氨酸、Hcy均是CSFP的獨立預測因子，同時還有一定的內皮功能紊亂現象，它有可能在冠狀動脈慢血流現象的發展過后中起到了較大的作用。其他的工作結果[18]則闡述了冠狀動脈慢血流現象和患者內皮功能紊亂之間的關聯性。在生成NO的過程中，內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)會起到十分重要的影響，其中患者體內的血漿同型半胱氨酸可對eNOS活性以及合成過程產生一定的影響，此外還可影響到L-精氨酸轉運過程，由此對合成NO的過程起到抑制作用，而且促進它的降解，導致血管內皮功能障礙。有研究[19]指出，在存在冠狀動脈慢血流現象的患者體內其血漿同型半胱氨酸出現了一定程度的水平增加現象。eNOS可被血清Adropin進行激活，從而促進NO的合成，具有潛在的內皮保護作用。Zhao等[20]的研究顯示，降鈣素水平是緩慢的血流獨立預測因子。

3 炎癥反應理論

對于動脈粥樣硬化而言，其全部的階段均會受到炎癥的重要影響,而在判斷內皮功能障礙方面，炎癥參數是否出現異常將有可能是非常重要的一項指標,此外，它們均會對冠狀動脈慢血流起到一定的促進作用,所以從理論的角度來看，對于冠狀動脈慢血流現象的發病機制來說，炎癥反應的作用是十分重要的。近年來的一系列研究結果表明，該類病人的炎癥標志物比具有正常冠脈血流的人明顯更高。而來自Barutcu及其合作者[21]的結果顯示，在該類患者的血漿中，出現了較為顯著的CRP水平增加的現象。此外，還有包括高敏C反應蛋白、淋巴細胞/單核細胞比、中性粒細胞/淋巴細胞比以及外周血白細胞及中性粒細胞數量等一系列炎癥標志物的水平也都和冠狀動脈慢血流現象之間存在著較為顯著的正相關性[22-25].。由此可知，在CSFP誘發的過程中，炎癥反應起到了重要的影響。

4 冠狀動脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）

CMD是指多種因素的相互作用下，冠狀動脈微血管功能和結構發生變化，導致冠狀動脈血流灌注減少，以及心肌細胞缺血缺氧、變性和壞死[26]。CMD包括微血管栓塞、微血管狹窄、微血管痙攣等，它們可單獨或共同作用[27]，使冠脈遠端血流阻力增加，從而導致血流減慢。對心室心肌進行相應的活檢后，獲得的結果表明，冠狀動脈微血管疾病的現象更加明顯，包括細胞水腫、毛細血管損傷、亞臨床動脈粥樣硬化、炎癥、微血管管腔狹窄[28,29]。

5 冠脈解剖異常

該理論認為血液在動脈流通，不可避免受到血管結構或血管之間結構關系的影響，使血液在這些區域流動減慢。有研究[30]發現病人主動脈與冠脈動脈間夾角比較小，且多有明顯冠脈迂曲、更多的末梢分支，因此，冠狀動脈慢血流現象與冠狀動脈開口角度有很大的相關性。有研究[31]結果指出，在此類病人的冠狀動脈遠端出現了顯著的分支數增加的現象，同時其管腔系數以及冠狀動脈扭曲系數等指標均出現了增加，由此認為此類解剖特性將會對冠脈血流產生較大的影響，并且損害內皮，最終導致CSFP。

6 其他

也有一些研究顯示，血小板與血液成分中所出現的一些異常現象會引起冠狀動脈慢血流現象，主要有血小板分布寬度、全血黏度、血細胞比容和紅細胞分布寬度以及高血小板平均容積等[32-35]。也有研究認為氧化應激反應參與了CSFP發病過程，如閆麗英等[35]發現CSFP患者氧化應激指標顯著高于正常人，由于人體每個細胞都存在氧化與還原反應，而氧化過度能抑制NO生成，影響血管舒縮，從而減慢血流速度導致CSFP，而氧化應激將會對人體的血管內皮細胞造成一定的損傷作用，促進動脈粥樣硬化斑塊形成，從而導致CSFP。此外，如果機體存在代謝紊亂的現象，則將會利用內皮功能障礙以及炎癥等一系列過程而參與到冠狀動脈慢血流現象的發生之中。而近期的一些結果則顯示冠狀動脈慢血流現象或許和下述因素有一定的關聯，包括基因變異、焦慮抑郁狀態、肥胖、高纖維蛋白原血癥以及胰島素抵抗等[36-38]。它們均通過炎癥反應、內皮細胞功能障礙、氧化應激反應等，影響冠脈血流速度。

綜上所述，CSFP的發病機制還不明確，涉及血液自身及其環境的多方面，可能有多種機制相互作用，為了對其科學描述、科學的預防和治療，我們還需要更多的探究，從而改善患者的生活質量，減少心血管意外的發生。