膽管癌的研究進(jìn)展

劉春鴻

（河南大學(xué)淮河醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 開封）

0 引言

膽管癌臨床常見的一種惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率，手術(shù)切除是治療膽管癌最有效的方案，然而手術(shù)切除的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)，而臨床上膽管癌的早期癥狀并不明顯，隨著疾病發(fā)病率的不斷升高，近年來臨床關(guān)于其發(fā)病機(jī)制、早期診斷及治療的研究不斷增多，本文對這些方面的研究做一綜述。

1 膽管癌流行病學(xué)特征

膽管癌是第二大常見肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤，約占所有消化道惡性腫瘤的3%[1]。在過去幾十年的全球趨勢表明肝內(nèi)膽管癌在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率正在不斷上升，而肝門周圍和肝外遠(yuǎn)端膽管癌的發(fā)病率呈下降趨勢。與西方相比，東方世界的部分地區(qū)發(fā)病率更高，由于肝吸蟲感染的流行，亞洲的發(fā)病率最高(如泰國東北部每100，000人中有85人感染)。不同國家的發(fā)病率差異很大，可能與遺傳差異和危險因素的地理差異有關(guān)。數(shù)據(jù)記錄的地理差異和不同亞類的錯誤分類意味著癌癥登記數(shù)據(jù)以及發(fā)病率趨勢應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。

2 膽管癌發(fā)病機(jī)制

膽管癌的病因和發(fā)病機(jī)制仍未被完全了解。目前，約50%的病例仍未診斷出可識別的危險因素，也沒有臨床適用的生物標(biāo)志物來進(jìn)行早期診斷[2]。新的研究報道，膽管癌發(fā)生最大的危險因素是膽總管囊腫、膽管結(jié)石、肝硬化、乙型和丙型肝炎，其他潛在和普遍的危險因素包括原發(fā)性硬化性膽管炎、膽道畸形、炎癥性疾病、肥胖、2型糖尿病、卡羅里氏病、吸煙、酒精、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎、高血壓以及某些毒素(石棉、二惡英或亞硝胺)。有研究指出，以上危險因素中多種因素的一個共同特征是會導(dǎo)致慢性炎癥和膽汁淤積，從而導(dǎo)致反應(yīng)性細(xì)胞增殖、遺傳和表觀遺傳突變以及最終膽管癌的發(fā)生[3]。

3 膽管癌的診斷

3.1 臨床癥狀

膽管癌早期可出現(xiàn)上腹部疼痛、不適、厭食、體重減輕和(或)瘙癢等非特異性癥狀。肝內(nèi)膽管癌發(fā)病隱匿，早期多無明顯臨床癥狀，黃疸較少發(fā)生且大多在疾病晚期時出現(xiàn)。隨著病情的進(jìn)展，病人可出現(xiàn)出現(xiàn)乏力、盜汗、食欲減退、惡心、腹痛、腹部腫塊、體重下降等癥狀或體征。肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌最常見的癥狀是由于膽道梗阻引起的黃疸，亦多在中晚期出現(xiàn)。

3.2 實驗室檢查

目前對膽管癌輔助診斷最常用的腫瘤標(biāo)志物是癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）和碳水化合物抗原19-9（CA19-9），近些年的研究發(fā)現(xiàn)CA125在膽管癌病人的膽汁及血清中升高，對膽管癌的診斷及預(yù)后評估有一定意義。血清CA19-9檢測對肝內(nèi)膽管癌診斷的敏感性和特異性分別為62%和63%，且對肝門部膽管癌診斷的特異性低于肝內(nèi)膽管癌，特異性較低，預(yù)示其不能作為膽管癌診斷的特征性腫瘤標(biāo)志物。盡管如此，高水平的CA19-9(≥1000 U/mL)與轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌有關(guān)，有研究表明術(shù)前高水平的CA19-9是膽管癌預(yù)后不良的獨立危險因素[4]。約30%的膽管癌患者伴CEA升高，由于缺乏特異性，消化道以外不同部位的腫瘤患者血清CEA均可有不同程度的升高。鑒于單一的腫瘤標(biāo)志物檢測對膽管癌的診斷缺乏足夠高的敏感性和特異性，專家共識推薦腫瘤標(biāo)志物CA19-9聯(lián)合CEA、CA125等多項腫瘤標(biāo)志物，提高其鑒別診斷率[5]。

3.3 影像學(xué)檢查

超聲、超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、CT和MRI等影像學(xué)技術(shù)在膽管癌的診斷、分期、隨訪和治療效果評估等方面發(fā)揮著重要作用，但影像學(xué)檢查僅可對膽管癌作出臨床診斷，無法有效對病變部位進(jìn)行定性分析[6]，其診斷的準(zhǔn)確性受到膽管癌解剖位置和生長模式的影響。ERCP和PTCD為有創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢在于膽管造影的同時可行引流減黃或者獲得組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)證據(jù)。PETCT可提示有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)狀態(tài)。EUS或腹腔鏡細(xì)針穿刺(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)活檢對明確診斷具有重要意義，但可能會增加腫瘤播散的風(fēng)險[7]。熒光原位雜交探針技術(shù)對肝內(nèi)膽管癌診斷的敏感性和特異性分別達(dá)到93%和100%。需要注意的是，細(xì)胞學(xué)診斷技術(shù)需要結(jié)合臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查才能做出明確診斷。

4 膽管癌的治療

4.1 手術(shù)治療

完整的手術(shù)切除是目前唯一可能治愈膽管癌的方法。膽管癌患者是否可行手術(shù)切除取決于自身的臨床狀況、腫瘤范圍以及是否存在轉(zhuǎn)移或局部晚期疾病。由于約50%的病例沒有可識別的危險因素，加上患者在早期通常無癥狀，約70%的膽管癌患者在就診時已出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移或局部晚期，失去手術(shù)機(jī)會，只有約25%的患者符合切除條件，膽管癌患者的5年生存率僅為5%-15%。但由于術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，大部分患者多采取姑息治療。

4.2 化學(xué)治療

晚期膽管癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案推薦吉西他濱聯(lián)合順鉑（GEMOX方案）。2019年美國腫瘤臨床協(xié)會（American Society for Clinical Oncology，ASCO）發(fā)布的國際指南推薦在膽管癌患者治療性切除術(shù)后接受卡培他濱6個月作為輔助性治療。一項收集了包括2810名患者的104項臨床試驗的匯總分析結(jié)果顯示雙重化療比單一治療效果更好，尤其是吉西他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑。但PRODIGE12臨床研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑輔助性化療方案未在術(shù)后膽管癌患者中獲得益處。因此，需要更多的臨床研究驗證何種輔助化療方案能使膽管癌患者最大獲益。

4.3 放射治療

放射治療可緩解因膽管癌引起的疼痛以及因腫瘤阻塞血管、膽管或壓迫神經(jīng)產(chǎn)生的其他癥狀。對于局部無法切除的肝內(nèi)膽管癌的部分患者，大劑量適形的體外放射治療（EBRT）已經(jīng)成為一種較為有效的治療方法[8]，但對于肝門部膽管癌及遠(yuǎn)端膽管癌患者，其治療效果有待于進(jìn)一步研究。一項薈萃分析顯示，接受輔助放療的肝外膽管癌和膽囊癌患者比未接受輔助放療的患者有5年的OS獲益，而淋巴結(jié)陽性患者的獲益最大。

4.4 分子靶向治療

目前，用于膽管癌靶向治療的藥物主要包括IDH抑制劑、VEGFR抑制劑、FGFR2抑制劑、PD-1抑制劑等。培美替尼是FGFR1-3的選擇性口服抑制劑，已有多項臨床實驗顯示其在局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者治療中的有效性，其治療有效性達(dá)到35.5%[9]，2020年5月，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)培美替尼作為首款合并FGFR突變的轉(zhuǎn)移性膽管癌患者二線治療的靶向藥物[10]。如何進(jìn)一步提高其治療效果是需要關(guān)注的方向。

4.5 免疫治療

以PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑在多種人類惡性腫瘤中顯示出顯著和持久的應(yīng)答率[11]。迄今為止，有關(guān)免疫靶向治療膽管癌的臨床資料相對有限。包含臨床I期和臨床II期的兩項研究提示PD-1單抗帕博利珠（pembrolizumab）在部分晚期膽管癌患者中有一定的療效。針對膽管癌先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的聯(lián)合免疫治療方法，以及與化療、放療、分子靶向藥物的聯(lián)合治療方案的研究，對膽管癌的治療具有深遠(yuǎn)意義。

5 小結(jié)與展望

膽管癌是具有高度侵襲性和異質(zhì)性的惡性腫瘤，預(yù)后差[12]。越來越多的危險因素被發(fā)現(xiàn)與膽管癌的發(fā)生有關(guān)。當(dāng)前對膽管癌的早期診斷缺乏簡便、實用、易操作的實驗室指標(biāo)。手術(shù)切除仍然是唯一可能治愈膽管癌的治療選擇，盡管只有一小部分患者符合條件，且復(fù)發(fā)率高。免疫治療聯(lián)合化療、局部治療和分子靶向治療顯示出有希望的前景，可能會進(jìn)一步改善膽管癌患者的預(yù)后。膽管癌的發(fā)病呈上升趨勢，早期預(yù)防、早期診斷、盡早治療仍是改善膽管癌患者預(yù)后的關(guān)鍵因素，也是未來需要努力的方向。