血栓預防策略及研究進展

倪慶仁，戴進前，張迪，史瑞，牟佼，宋艷萍

臨床上將血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程引起的疾病稱為血栓性疾病，其可嚴重威脅人類的生命健康，且近年來其發病率有漸增之勢，已成為目前醫學研究的重點和熱點之一。當前臨床針對血栓性疾病的治療方案仍以抗凝、溶栓和抗血小板等為主[1]，抗凝治療中除華法林、肝素、低分子肝素等傳統抗凝藥使用較為廣泛外，新型口服抗凝藥也在臨床中開始廣泛應用，但個體差異較大。精準抗凝是一種新型抗凝治療策略，其需要重視患者的病情評估、兼顧患者的出血風險，進而制定針對性的抗凝方案。本文主要綜述了血栓形成的機制、血栓預防策略及研究進展，以期為血栓性疾病患者制定合理的臨床決策提供參考。

1 血栓形成的機制

機體存在復雜的凝血系統和抗凝系統，生理環境下血液保持流體狀態并可在血管內無障礙地循環，若血管破裂則血液會立即凝固在血管受損位置[2]。凝血是很多疾病的重要環節，在靜脈系統中，血管損傷、血流淤滯、凝血因子過多均會促進靜脈血栓形成，若部分血凝塊移行至肺臟發生嵌頓，則形成肺栓塞；在動脈系統中，急性冠脈綜合征（包括不穩定型心絞痛及心肌梗死）的發生與內皮受損、斑塊破裂導致血栓形成有關，心房顫動可引起血流動力學改變，血栓形成、脫落并移行至腦部，進而增加患者卒中發生風險[3]。

2 血栓預防策略

2.1 靜脈血栓的預防策略 目前，國內靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）發病率有上升趨勢，其包括深靜脈血栓形成（deepvenous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）兩種類型。血栓預防是安全、有效的，主要分為基礎預防、物理預防和藥物預防。研究表明，提前采取預防措施可明顯降低血栓事件發生率，延長患者生存時間及改善患者生活質量[4-5]。《靜脈血栓栓塞抗栓治療指南》推薦Caprini風險評估量表用于外科住院患者VTE風險評估，Padua評分用于內科住院患者VTE風險評估，并根據VTE風險分層采用基礎預防、物理預防、藥物預防或物理聯合藥物預防[6-7]。

2.2 動脈血栓的預防策略 動脈血栓栓塞常表現為受累血管支配的相應器官缺血甚至壞死，故及時恢復血管再灌注能挽救相應器官，并直接影響患者預后[8]。動脈血栓常發生于心腦血管，故血栓性心血管疾病是臨床上最常見的心血管疾病類型，其中血栓栓塞導致的急性心肌梗死可直接威脅患者的生命健康[9]。目前，血小板在動脈血栓形成中占主導地位，故抗血小板藥物仍是防治血栓性缺血性心臟病的基石。美國食品藥品監督管理局在對氯吡格雷的處方用藥建議中指出，當前臨床工作中較為常用且科學的針對急性心腦血管疾病的抗凝治療方案如下：首先對患者CYP2C19等位基因進行篩查，以判斷缺血和出血風險，在給予阿司匹林（負荷劑量為300 mg）治療的基礎上，針對快代謝基因型（CYP2C19基因多態性檢測結果為G636G+G681G）、中間代謝基因型（CYP2C19基因多態性檢測結果為G636GG+G681GA或G636GA+G681G）患者采用P2Y12受體抑制劑——氯吡格雷（負荷劑量為300～600 mg，維持劑量為75 mg/d）治療，而針對慢代謝基因型（CYP2C19基因多態性檢測結果為G636G+G681A、G636A+G681G、G636GA+G681GA）患者則選擇替格瑞洛（負荷劑量為180 mg，維持劑量為90 mg/d）治療[10]。另外，血管內皮受損及斑塊破裂也是動脈血栓形成的主要原因，目前預防動脈斑塊破裂主要采用他汀類藥物，其代表藥物阿托伐他汀鈣是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，能阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，從而抑制膽固醇的合成、調節脂蛋白、降低血漿膽固醇水平、抑制低密度脂蛋白生成，從而起到調脂、保護斑塊的作用，但過度預防會對血管內皮修復產生不利影響[11]。

3 血栓預防研究進展

3.1 下肢深靜脈血栓 目前，抗凝治療仍是預防下肢深靜脈血栓的基本方案[12]。研究表明，積極有效的抗凝治療不僅可有效抑制血栓形成及蔓延，同時還能有效促進血栓自溶及管腔再通，進而降低肺栓塞發生率及病死率[13]。目前，臨床工作中較為常用的預防下肢深靜脈血栓的抗凝藥較多，包括肝素、低分子肝素、華法林及新型口服抗凝藥，其中低分子肝素及華法林被認為是一線抗凝藥，新型口服抗凝藥主要包括直接凝血酶抑制劑和選擇性Xa因子抑制劑[14]。BERG等[15]通過分析7種新型口服抗凝藥預防全髖、膝關節置換術后VTE的效果發現，利伐沙班、阿哌沙班的抗凝效果優于低分子肝素，依度沙班、Ym150、TAK-442、達比加群酯、貝曲沙班的抗凝效果與低分子肝素相當；此外，與安慰劑相比，7種新型口服抗凝藥預防全髖、膝關節置換術后VTE效果最佳的是阿哌沙班，其次為利伐沙班、依度沙班、Ym150、TAK-442、達比加群酯、貝曲沙班[16]。此外，與采用華法林抗凝治療相比，采用新型口服抗凝藥治療者無需頻繁監測凝血功能指標，藥物治療窗更寬，抗凝效果較好，且出血等并發癥發生率較低。

3.2 心房顫動 研究表明，有效的抗凝治療能在一定程度上降低非瓣膜性心房顫動患者全身性栓塞等不良心血管事件發生風險，如采用華法林、利伐沙班、達比加群酯等抗凝藥可有效降低心房顫動患者近70%的栓塞發生風險，獲益較大，但有少部分患者會面臨大出血風險[16-17]。目前，針對非瓣膜性心房顫動患者的精準抗凝治療方案為：首先需要對患者進行CHA2DS2-VASc評分，其中CHA2DS2-VASc評分≥2分者建議接受長期抗凝治療；男性患者CHA2DS2-VASc評分為1分時，需要采取哪種預防性方案仍存在爭議，且65～74歲男性被認為是血栓形成的危險因素；女性患者CHA2DS2-VASc評分為0～1分時，并不建議實施抗凝治療，但對于出血風險較低的患者仍可建議選擇性抗凝治療[18]。

3.3 冠心病 目前，血小板減少被認為是經皮冠狀動脈介入治療后誘發缺血性事件的重要因素，而缺血性事件又會加重患者病情，增加心肌梗死發生風險，進而影響患者預后[19]。氯吡格雷是一種應用較為廣泛的抗血小板藥物，其進入機體后主要依賴細胞色素P450酶系統完成藥物激活，但其進入機體后產生的活性代謝產物與CYP2C19等位基因變異有關。因此，美國食品藥品監督管理局在對氯吡格雷的處方用藥建議中指出，為了獲得最佳治療效果，冠心病患者使用氯吡格雷前需完成CYP2C19等位基因型檢測，其中氯吡格雷較適用于快代謝基因型及中代謝基因型冠心病患者，而替格瑞洛較適用于慢代謝基因型冠心病患者，究其原因為替格瑞洛并不需要經過肝藥酶代謝轉換為活性產物，因此，替格瑞洛又被認為是氯吡格雷抵抗者的有效替代藥物[20]。近年有研究報道，采用雙聯抗血小板治療方案預防經皮冠狀動脈介入治療后缺血性事件時，可在不增加不良反應的前提下適當延長氯吡格雷使用時間，以改善患者預后[21]。

4 小結

精準醫療是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，精確尋找疾病的發病原因和治療靶點，并對疾病不同狀態和過程進行精確分類，最終實現對疾病和特定患者進行個體化精準治療的目的[22]。血栓作為各類疾病的常見并發癥，其發病機制為血流動力學發生改變或血液性質發生改變，若未得到有效治療則可能帶來嚴重后果。

目前，精準抗凝治療的常用藥物包括華法林、肝素、低分子肝素及直接新型口服抗凝藥等，盡管可發揮較強的抗凝效果，但使用期間仍需要注意以下問題：（1）要判斷所選擇的抗凝藥是否有效，聯合抗凝是否具有更好的效果，是否可減少血栓負荷等；（2）過度使用抗凝藥會增加出血風險，甚至導致致命性出血。因此，使用抗凝藥時需在治療時間窗內，既要保證有效的藥物治療劑量，同時還需要避免出血事件的發生，故不同疾病患者進行精準抗凝時也需要精準的監測，但目前尚無良好的監測方法，仍需要進一步探索。

作者貢獻：倪慶仁進行文章的構思與設計；倪慶仁、宋艷萍進行文章的可行性分析、質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；戴進前、張迪、史瑞、牟佼進行文獻/資料收集；倪慶仁、戴進前進行文獻/資料整理，撰寫并修訂論文。

本文無利益沖突。