頸源性高血壓病因病理研究進展

于娟，趙曉平，范小璇，王凱，王歡，楊永鋒，馬思田

頸源性高血壓（cervical hypertension，CHBP）指頸椎病變引起的高血壓[1]，多見于椎動脈型頸椎病（cervical spondylotic arteriopathy，CSA），交感型頸椎病也可誘發血壓波動，但單純血壓升高者少見。CHBP的主要特點是血壓伴隨CSA發作而升高，早期多呈波動性，中后期呈持續性升高。既往研究報道，CHBP占頸椎病的6.7%，占高血壓的15.0%～21.9%[1-4]，臨床上常將其誤診為原發性高血壓病，但藥物治療后血壓控制不佳，行頸椎病治療后血壓好轉，甚至恢復正常。目前，CHBP尚未引起臨床足夠重視，其具體發病機制尚不清楚。近年來隨著經濟快速發展、人們生活習慣改變，CHBP呈上升態勢并趨于年輕化，這對中青年人群心腦血管健康造成極大威脅。本文通過檢索國內外相關文獻，旨在綜述CHBP病因病理的研究進展。

1 頸部肌肉勞損誘發交感神經興奮是CHBP形成的始動因素

頸部肌肉勞損誘發交感神經興奮是CHBP形成的始動因素，早期易致血壓波動性升高：長期低頭伏案工作、寒冷刺激等勞損因素會刺激交感神經，引發椎動脈痙攣的應激反應，進而導致后循環缺血、顱內二氧化碳濃度升高，丘腦下部、延髓網狀結構的縮血管中樞受到刺激后興奮性增強，進而引起血壓升高[5]，而早期刺激因素消失、應激反應減退后交感神經興奮性隨之減輕，血壓逐漸恢復正常。羅益濱[6]通過電刺激后縱韌帶及慢性壓迫實驗兔頸上、中交感神經節證實，C5～6以上病變刺激交感神經節后纖維導致血壓升高。既往研究表明，脊髓型頸椎病伴高血壓患者行后路減壓術后收縮壓明顯下降甚至恢復正常，分析血壓降低的原因可能與后縱韌帶交感節后纖維興奮性被抑制有關[7-9]。交感興奮與血壓升高有關，血壓上升幅度小的中青年高血壓患者血漿去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）含量已開始增加，提示交感神經活動增強程度可影響血壓升高幅度[10]。

2 血管重塑后硬化是CHBP由間歇性向持續性轉化的病理基礎

頸椎病的退行性病變通過周圍組織炎癥刺激、機械壓迫損傷椎動脈血管而致使血管發生炎性反應及免疫反應，導致血管重塑，最終引起血管硬化、血壓升高。椎基底動脈被重塑、硬化是CHBP的核心環節，是CHBP由間歇性向持續性轉化的病理基礎，其是由應激引發、外膜啟動，硬化早于血壓升高，中膜增厚、彈性下降，最終形成血壓穩定升高的CHBP。損傷后產生的一系列細胞因子長期、慢性、反復作用于椎基底動脈，且細胞因子介導的血管重塑過程因炎癥、免疫等因素持續存在，導致中膜增厚，其是CHBP的核心改變；重塑后纖維蛋白過度沉積等導致血管中膜硬化，是CHBP患者血壓升高的病理基礎。

2.1 應激反應引起頸部血管周圍脂肪組織（perivascular adipose tissue，PVAT）炎癥啟動、外膜重塑 應激反應引起血管壁機械損傷，進而導致頸部血管PVAT炎癥，刺激PVAT分泌多種細胞因子并觸發血管外膜重塑。動物實驗表明，血管損傷引起肥胖小鼠PVAT中多種炎性細胞快速聚集[11]，而肥胖可引起小鼠低度炎癥，調控PVAT分泌包含微小RNA-221-3p在內的細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVS），通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α調控氧化應激、炎癥、凋亡和增殖等過程，進而介導血管外膜增厚重塑[12]。PVAT的分化、增殖受過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α等多種因子調控[13-14]，其中PGC-1α是PPAR-γ的轉錄共激活因子，也是血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）中miR-221-3p的靶點，可廣泛參與線粒體生物合成等多種代謝途徑。PVAT分泌瘦素激活胞外信號調節蛋白激酶1/2（ERK1/2）和p38信號通路，進而促進肥胖大鼠VSMC增殖和炎性反應；PVAT通過釋放細胞因子如趨化素、去甲腎上腺素、鈣蛋白酶、活性氧（reactive oxygen species，ROS）等參與早期高血壓形成；PVAT分泌的Bmal1通過血管緊張素原轉錄、調控血管緊張素Ⅱ，作用于VSMC，進而提高靜息期血壓[15]。此外，PVAT還能分泌血管生成因子，其浸潤到外膜，促進外膜滋養血管（vasa vasorum，VV）增殖及脂肪細胞向腔側遷移，且PVAT炎癥也增加外膜VV的通透性，促進從外膜向腔內的炎癥級聯反應[16]。

2.2 低氧介導血管外膜成纖維細胞（adventitial fibroblast，AF）分化為肌成纖維細胞（myofibroblast，MF），進而促進中膜細胞外基質（extracellular matrix，ECM）重構 頸椎應激反應引起管壁機械損傷、PVAT炎癥后，局部缺血缺氧形成低氧微環境，進而介導AF分化為MF并促進中膜ECM重構。在肺動脈高壓、動脈粥樣硬化形成過程中，外膜是變化最早、最突出的[17]。應激反應損傷椎動脈外膜后出現局部缺血、缺氧，進而加速VEGF等血管生成因子表達并促進VV增生，而新生血管向外膜輸送氧氣，同時促進PVAT旁分泌的炎性物質進入外膜，這是啟動外膜重塑的第一步。AF作為外膜的主要成分，生產血管ROS并介導了一系列低氧微環境下的下游信號通路[18]。損傷后低氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）可促進AF增殖，同時激活AF中的NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）1、4，通過增強氧化應激而釋放更多的ROS，促使黏附分子表達，導致白細胞趨化運動，使其更多地滲入外膜中[19]，其中NOX4通過激活轉化生長因子β1而促進AF表型轉換[20]，ROS能促進AF遷移、增殖及基質基因表達。此外，損傷后低氧也會通過基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2/金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）途徑介導AF表型轉化[21]。MF通過上調血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）和MMP的表達，或直接表達α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA），產生ECM并旁分泌細胞因子，作用于相鄰VSMC和內皮細胞（endothelial cell，EC），導致中膜VSMC產生過量的膠原纖維，引發后續的彈性蛋白降解、細胞重排和幾何形狀改變，最終導致中膜ECM重構。同時，MF增殖、遷移到血管腔側，增加中膜厚度、降低血管順應性，這是血管阻力增加的前驅表現[22]。外膜重塑伴外膜慢性炎癥浸潤是誘發內膜EC免疫應答的先導。

2.3 血管外膜慢性炎癥激活EC的免疫應答，進而導致血管重塑持續 位于組織與血液分界面的血管內膜由大量EC組成，當先天免疫不能消除血管外膜炎性反應且外膜炎性反應持續存在并從急性進展到慢性時會觸發適應性免疫，其中細胞免疫因其記憶特性而導致免疫應答具有持續性、血管重塑具有持續性，這是構成CHBP中膜增厚長期持續的基礎。在損傷、低氧、氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）等促炎刺激從血管外膜向內膜傳遞的過程中，可促進EC表達多種趨化因子和促炎因子〔如白介素、選擇素、血管細胞黏附分子1、細胞間黏附分子1、腫瘤壞死因子α等〕并被釋放到血液循環中[23]。EC分泌到循環中的趨化因子可誘導巨噬細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等免疫細胞活化并增殖、分化，進而參與免疫應答。在細胞免疫增殖、分化階段，部分淋巴細胞停止分化并轉變為靜息狀態，當機體再次出現相同抗原時，這些長壽的記憶細胞可迅速增殖、分化為免疫效應細胞，與EC遞呈的抗原結合，從循環聚集于內膜，經內膜進入血管壁層結構并向炎癥部位遷移，進而介導逆向的體液和細胞免疫效應，導致血管重塑長期持續存在。血管內膜是適應性免疫應答的啟動場所，雖然EC不是專業的抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC），但EC作為條件APC可參與適應性免疫啟動的第一步[24]。在細胞免疫過程中，EC表達MHCⅠ和MHC Ⅱ類分子并向T淋巴細胞呈遞內皮抗原。調節性T細胞與EC接觸后上調程序性死亡1受體的表達，增加抗炎細胞因子如白介素10（IL-10）和TGF-β的產生，從而誘導T淋巴細胞免疫抑制功能[25-26]。免疫反應參與了CHBP的形成。頸上交感神經節（superior cervical sympathetic ganglion，SCG）是引起CHBP的主要交感神經之一，其可通過神經末梢釋放去甲腎上腺素和腎上腺素，調節淋巴細胞中神經免疫通路中的樹突狀細胞，從而調節免疫細胞活化、增殖[27]。長期交感神經功能紊亂引起的應激反應可激活免疫細胞并通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸調節椎動脈血管功能狀態，進而實現免疫調控CHBP的形成和發展。

2.4 血管中膜合成型VSMC分泌更多ECM并促進其重構，加速血管重塑進程，最終導致血管硬化 管腔內、外多種免疫、炎性因子可促進中膜VSMC表型轉換為合成型，而合成型VSMC又可分泌更多的ECM并促進其重構，最終導致血管硬化。動脈中膜中廣泛存在VSMC，其損傷觸發的多種免疫、炎性因子均可以將分化的VSMC表型轉換為組織修復所必需的去分化狀態，但VSMC表型轉換需要依賴Krüppel樣因子4（Krüppel-like factor4，KLF4）、叉頭樣轉錄因子O4（forkhead transcription factor O4，FOXO4）等細胞因子的調節。KLF4負調控多種平滑肌細胞（smooth muscle cell，SMC）分化基因，進而調節損傷后血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖，而敲除KLF4有利于獲得合成型VSMC。FOXO4通過與心肌蛋白（myocardin，MYOCD）結合而抑制MYOCD的轉錄和肌源性活動，觸發損傷組織中增殖的VSMC去分化。具有調節細胞增殖、凋亡的Hippo通路是調節器官大小和組織穩態的關鍵信號途徑之一，研究表明，頸動脈結扎大鼠通過Hippo信號通路下游效應轉錄共激活因子YAP/TAZ結合轉錄因子TEAD1而促進Bax/Bcl-2比值降低，進而調控中膜VSMC增殖、遷移并促進中膜增生、增厚[28]。此外，微小RNA、TET癌基因家族成員2等也具有雙向調節VSMC表型分化的作用。動脈受損后外膜及PVAT中的祖細胞分化為合成型VSMC并分泌大量ECM，共同構成中膜重構的物質基礎。動脈受損后ECM重構是ECM內細胞增殖和分化的關鍵。研究表明，在三維水凝膠中基質充分降解后神經元前體細胞（neural progenitor cell，NPC）才會被誘導分化為神經元和星形膠質細胞，最終成熟為神經遞質反應神經元。基質重構可通過調節鈣黏素與細胞的接觸而調節β-catenin信號，促進Yes相關蛋白（YAP）表達，啟動NPC分化[29]。此外，應力松弛的細胞對基質的機械重建力也促進了ECM重構，如更快的基質應力松弛能促進間充質干細胞擴展、增殖和成骨分化，在膠原基質結構狀態改變的實驗中，人成纖維細胞隨新的ECM蛋白沉積和膠原結構改變而改變[30]。人成纖維細胞在高變性膠原中較正常培養組織中表達升高，MMP-1、MMP-2及基質金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-1、TIMP-2表達上調，而膠原蛋白1（collagen-1，Col-1）表達下調，且Col-1表達與變性膠原含量呈正相關，提示含有變性膠原的新的、重構的ECM能促進細胞活性增加[31]。上述研究表明，從PVAT、外膜逐漸級聯放大的炎癥和內膜介導的免疫應答共同調節VSMC表型向增殖、遷移方向發展，促進ECM合成增多及重構，而增多、重構的ECM又通過彈性蛋白降解、膠原纖維增殖及轉錄因子表達調節為VSMC增殖和分化提供條件，VSMC表型轉換和ECM重構形成惡性循環，進一步增加ECM合成、增殖是血管逐漸硬化及彈性喪失的關鍵，也是椎基底動脈中膜病理性增厚的原因。

2.5 椎基底動脈中膜病理性增厚增加血管阻力、升高血壓是CHBP的病理基礎 正常血管結構完整、功能完善，但椎基底動脈在機械損傷、血流動力學改變、體液因子等因素參與下發生慢性、持續性的血管重塑時，易形成CHBP等血管疾病，進而影響整個循環系統功能。CSA可能是血管機械損傷的最初來源，CSA患者椎動脈管壁持續受機械壓迫、摩擦損傷，神經體液因子啟動炎性反應及增生、修復的血管重塑過程，造成動脈彈性變差及管壁增厚、管腔狹窄、循環阻力升高，這成為CHBP的病理基礎。血管重塑導致的血管硬化一方面增加了血管阻力，通過神經-內分泌系統調節而使血壓上升；另一方面，免疫介導的血管重塑、硬化過程持續存在也為血壓持續升高提供條件。

大量研究證實，高血壓患者代償早期多種細胞因子、ROS、剪切力等作用于血管內皮，通過氧化應激途徑促進EC產生的強效縮血管因子內皮素1（endothelin 1，ET-1）與受體內ETA結合，以旁分泌的方式激活L型鈣離子通道并作用于VSMC[32-33]，直接誘導VSMC收縮和增殖，導致血壓升高和血管重塑。但內膜損傷僅為血管損傷的一個方面，內膜損傷機制在高血壓后期難以完整解釋不可逆的血管重塑問題。因此，筆者認為CSA通過炎癥及免疫途徑介導的從外、內膜到中膜基質增厚的血管重塑循環是CHBP形成的關鍵環節，而血壓升高又進一步增加CHBP血管重塑風險，損傷血管功能和結構，加速動脈粥樣硬化等血管并發癥的發生。陳巨坤等[34]研究表明，腦動脈硬化患者椎動脈異常率高達50%，提示CSA可能在誘發CHBP血管重塑過程中導致動脈粥樣硬化的發生。

3 頸椎退變加重導致椎動脈持續受壓并形成神經性血壓升高是CHBP神經調節機制之一

頸椎退變加重導致椎動脈受壓，而椎動脈長期受壓又持續壓迫低位腦神經和延髓，引起神經性血壓升高，這可能是CHBP神經調節機制之一。長期伏案工作及不良姿勢可導致屈頸過度，加重頸椎退變，有研究發現，模擬頸部屈曲時延髓壓迫椎基底動脈，而伸直時分離，提示屈頸時椎動脈受壓可能是誘發神經性血壓升高的病理基礎，也是CHBP患者血管機械損傷的形態學基礎，是CHBP神經調節機制之一[35]。椎動脈是對缺血缺氧極其敏感的后循環的供血主干，椎動脈受壓導致供血減少，影響血壓調控中樞，進而引起血壓異常波動。

3.1 寰樞椎失穩 頸椎退變導致寰樞椎失穩，進而通過機械牽張和高壁面切應力（wall shear stress，WSS）而形成神經性血壓升高。現代生活中電子產品濫用、長期伏案工作等均可引起屈頸過度及寰樞椎前柱承壓、中后柱承張，長期持續則導致頸椎退變，引發寰樞關節失穩位移，與之相鄰的椎動脈V3段受機械牽張而發生狹窄；樞椎上關節面承重不均導致邊緣增生并擠壓橫突孔內側緣，頭部過度旋轉時致使穿行其間的椎動脈受壓扭曲[36]。血管變形、扭曲、狹窄導致血流動力學改變，形成下游局部循環流及低壓區，血液在低壓區管壁附近徘徊、振蕩，形成低和振蕩的WSS[36]。剪切力作用于椎動脈V2段導致遠端血管移位；V3段狹窄鄰近區域長期暴露在低和振蕩的WSS下，管壁重塑引起遠端擴張[37]；寰樞關節失穩導致機械牽張及頭部過旋時椎動脈受到的扭曲力可引發V3段迂曲改變，并協同作用于血管壁內、外，影響遠心端V4段，導致椎基底動脈迂曲、擴張及位置改變，壓迫延髓頭端腹外側區，引發椎基底動脈延長擴張癥（vertebrobasilar doichoectasia，VBD）并形成神經性血壓升高[38]，這同時也是CHBP血管機械損傷的來源，上述可能是CHBP神經調節機制之一。HE等[39]采用寰樞椎失穩方法成功構建大鼠高血壓模型，再次證實寰樞椎失穩是引起神經性血壓升高的機制之一。

3.2 椎動脈V2段受壓狹窄 加速退變的頸椎壓迫椎動脈，引起V2段狹窄，導致血壓穩定上升。研究表明，青壯年CSA患者臨床表現以生理曲度變直、神經根易激惹、椎動脈痙攣為主，與CHBP早期表現相似；隨著頸椎退變，老年患者椎間隙狹窄、骨質增生鈣化并壓迫周圍組織，導致CHBP后期血壓穩定上升[40]。歐陽林等[41]認為，頸曲改變引起椎動脈V2段受壓狹窄，導致血流阻力和血流速度落差增大，降低小腦灌注動力，造成血管運動中樞供血不足，反射性加強外周血管收縮，進而導致全身性血壓升高。ACUNA等[42]研究表明，隨著CSA病情及頸椎退變加重，患者逐漸出現鉤錐關節肥大增生及橫突孔狹窄，形成的剪切力壓迫V2段并造成局部血管狹窄、遠端血管相對位移，通過血管重塑擾亂局部WSS分布，加重內皮功能障礙并促進血管硬化，最終導致血壓持續升高。

4 小結

綜上所述，頸部肌肉勞損誘發交感神經興奮是CHBP形成的始動因素，早期易致血壓波動性升高；中期應激反應引發的外膜機械損傷通過炎癥及免疫途徑介導從外、內膜到中膜基質增厚的血管重塑硬化循環，成為CHBP血壓上升由間歇性向持續性轉化的病理基礎，重塑硬化循環增加血管阻力并使血壓持續升高；后期加重的頸椎退變導致椎動脈持續受壓是神經性血壓升高的病理基礎，同時也是CHBP血管機械損傷的形態學基礎，并成為CHBP神經調節機制之一，同時神經性血壓升高又通過多種因素導致周圍性血壓升高。

作者單位：于娟進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫并修訂論文；范小璇進行文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校；王凱、王歡、楊永鋒、馬思田進行論文的修訂；趙曉平對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。