性別對缺血性心臟病患者雙聯抗血小板治療的影響

冶怡，吳金春，劉彥民，常榮

缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD）是女性發病和死亡的主要原因。2016年我國女性心血管疾病死亡率較1990年升高36.1%，其中IHD死亡數增量最大[1]；自1984年以來美國女性年度心血管疾病死亡率持續高于男性[2]。盡管傳統上認為男性IHD患病率遠高于女性，但女性IHD死亡率逐年增加[3]。多項隨機對照試驗已證實了IHD在雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）中的獲益，但由于這些試驗中女性患者例數不足，目前缺乏證據證明DAPT在預防IHD患者發生血栓形成事件的同時增加出血風險方面的性別差異。本文旨在探討血小板反應性的性別差異，評估IHD患者DAPT中性別差異的臨床證據，以優化女性患者抗栓治療方法，預防缺血事件的同時最大程度地降低出血風險。

1 血小板反應性的性別差異

RANUCCI等[4]對760例成年心臟病患者血小板參數進行分析后發現，DAPT下的女性IHD患者血小板高反應性與血小板計數相關。基于血栓彈力圖檢測的研究表明，女性更易患有心絞痛和缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病，其原因在于女性存在更高的凝血酶原活性及纖維蛋白原活性，因此其具有更大的血栓形成傾向[5]。阿司匹林反應性的遺傳研究表明，女性基線血小板反應性及阿司匹林治療后殘留的血小板反應性均高于男性，且不受年齡、更年期狀態及種族的影響，這可能與環氧合酶1直接、間接活化血小板途徑的性別差異有關[6]。GREMMEL等[7]研究顯示，在IHD患者中，女性是白細胞-血小板聚集體明顯形成和蛋白酶激活受體1介導的血小板反應性增加的獨立危險因素。SCHUBERT等[8]通過研究血小板聚集和糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa激活的性別依賴性差異發現，女性血小板中RhoA/ROCK信號通路傳導活性大于男性，表明女性血小板對二磷酸腺苷的敏感性更高。

此外，凝血級聯反應受多種變量的調控，如雌二醇、促卵泡生成素、黃體酮等性激素水平的波動，纖溶酶原激活物抑制劑1、血管性血友病因子等止血因子的周期性變化。CHAIRETI等[9]認為，女性黃體期的總凝血酶濃度較卵泡期高，可見黃體酮在血小板反應性甚至凝血系統中具有重要意義。研究顯示，性別、月經周期階段對血液纖溶活性有明顯影響，可能是脂肪細胞中性激素水平、子宮內膜衍生的纖溶酶和纖溶酶原激活物的周期性變化以及纖溶酶原激活物抑制劑1的過量產生所致[10]。可見，不同性別間血小板反應性存在差異，但是目前尚無臨床證據支持IHD患者進行DAPT的劑量或持續時間取決于性別這一理論。

2 IHD患者DAPT中性別差異的臨床證據

2.1 阿司匹林治療的性別差異 阿司匹林可不可逆地抑制環氧合酶，通過阻礙花生四烯酸轉化為血栓烷A2而預防血栓形成。既往隨機試驗表明，低劑量阿司匹林可降低男性首次發生心肌梗死的風險，而對缺血性腦卒中的影響較小[11]。目前，RIDKER等[12]對39 876例患者進行的隨機對照研究結果表明，與男性相比，低劑量阿司匹林可降低女性腦卒中發生風險，但對其心肌梗死的發生無明顯影響。SULAICA等[13]強調，阿司匹林在女性IHD一級預防中沒有顯示出明顯的益處，且可能增加≥65歲女性的出血事件。阿司匹林藥代動力學中的性別差異在于其對女性IHD患者血小板的抑制作用小于男性，且睪丸激素可使阿司匹林對血小板聚集的抑制作用增強，而雌二醇則無此作用[14]。另外，一項納入了39項研究的薈萃分析結果顯示，女性患實驗室確定的阿司匹林耐藥的風險為26.9%，高于男性，考慮雌激素可能在其中起重要作用[15]。SHUFELT等[16]認為，低心血管疾病風險及70歲以上女性應用阿司匹林一級預防時出血風險明顯大于獲益，因此建議對于40～70歲、10年心血管風險為20%或更高的女性、10年心血管風險為10%或更高的糖尿病女性，考慮采用低劑量阿司匹林一級預防。

2.2 氯吡格雷治療的性別差異 氯吡格雷通過抑制血小板膜上的二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體發揮抗血小板作用。既往研究表明，血漿中氯吡格雷活性代謝產物水平在男女之間并無差異[17]。一項大型研究發現，與男性IHD患者相比，女性IHD患者服用氯吡格雷后抗血小板聚集作用較弱，但二者出血時間并無明顯差異[18]。一項對382例接受抗血小板治療患者進行的基于流式細胞術的血小板活化測試表明，P2Y12抑制劑（即氯吡格雷）通過抑制ADP受體、凝血酶受體1及P-選擇素的表達，從而降低纖維蛋白原的結合能力，但在女性患者中這種抑制作用明顯減弱，可見，與男性IHD患者相比，女性患者接受氯吡格雷治療后殘留的血小板反應性較高[19]。CREDO（Clopidogrel for Reduction of Events During Observation）試驗表明，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后，短期服用阿司匹林與氯吡格雷較單獨服用阿司匹林對血栓并發癥的保護作用大，且亞組分析發現，服用氯吡格雷負荷劑量的男性與女性患者終點事件（28 d死亡、心肌梗死及腦卒中）的發生率有統計學差異[20]。細胞色素P450 2C19（cytochrome P450 2C19，CYP2C19）基因多態性對氯吡格雷的藥代動力學、藥效動力學及臨床終點事件有明顯影響，分析原因可能為CYP2C19基因多態性在性別中的差異及其他基因之間或基因與環境的相互作用可能導致氯吡格雷治療的性別差異。

2.3 普拉格雷與替卡格雷治療的性別差異 普拉格雷是第三代血小板ADP受體阻滯劑，由肝臟細胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）代謝成活性產物后不可逆地抑制P2Y12受體，進而抑制血小板聚集。普拉格雷與氯吡格雷的大型隨機對照試驗顯示，女性急性冠脈綜合征患者的主要有效性終點（心血管原因、非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中的復合終點）發生率降低幅度小于男性患者，但并未發現性別與療效之間存在明顯的相互作用[21]。PROMETHEUS研究比較了PCI后接受氯吡格雷與普拉格雷治療患者的結局，發現女性患者對普拉格雷的使用率更低且主要不良心血管事件發生率及出血事件發生率均高于男性[22]。替卡格雷屬于環戊三唑并嘧啶化合物，可逆地作用于P2Y12受體，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用。普拉格雷或替卡格雷與氯吡格雷比較的3項試驗發現，新型抗血小板藥物治療后女性患者心血管疾病死亡率及出血相關死亡率明顯高于男性，且心血管疾病死亡率的性別差異隨年齡而變化，即年輕女性患者心血管疾病死亡率高于男性，而老年女性患者心血管疾病死亡率則低于男性[23]。抗血小板治療后產生的性別差異可能為女性心外膜冠狀動脈細小，冠狀動脈病變程度相同時，其心肌流量儲備分數高于男性，微循環存在對腺苷反應的異常，而絕經后女性雌激素水平降低，失去了一氧化氮對冠狀動脈的內源性保護作用等。

3 IHD患者DAPT中出血風險的性別差異

用于評估IHD患者預后及出血風險的GRACE評分與CRUSADE評分均將女性視為IHD患者出血風險的獨立預測因子，強調女性IHD患者通常更易發生出血事件。而出血所致的影響超出了事件本身，如急性冠脈綜合征出血患者可能出現全身性炎性反應增強而影響預后。CRUSADE研究顯示，相比于男性，女性在住院期間發生嚴重出血的風險更高，接受PCI的女性穿刺部位出血并發癥的發生風險是男性的3倍[24]。一項大型前瞻性多中心隊列研究表明，無論何種類型的歐美出血學術研究會定義的出血，女性出血率明顯高于男性[25]。這可能與不同性別股總動脈管腔直徑、血管反應性間的特異性差異有關。此外，CRUSADE研究強調，女性接受過量GPⅡb/Ⅲa拮抗劑治療的比例高于男性，因此女性出血風險增高可能與不當的給藥方案有關[24]。

4 IHD患者DAPT持續時間的性別差異

YU等[26]對5 031例PCI后行DAPT的患者隨訪2年后發現，中斷抗血小板藥物治療與患者PCI后發生缺血及出血事件的風險增加有關；然而，女性在PCI成功后停止DAPT更為普遍，強調女性是中斷治療的重要預測指標；此外，在調整基線、治療特征及DAPT停藥事件的差異后，女性仍是出血的獨立預測因子。MONTALESCOT等[27]評估了IHD患者PCI后DAPT的持續時間，表明較短的DAPT持續時間對女性更可取。但是，在有限的臨床證據中這一點尚未得到證實。PRODIGY試驗旨在研究性別對6個月或24個月DAPT患者的2年臨床結局的影響，結果顯示，不同性別DAPT持續時間的延長并未影響心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中的復合終點；且性別對繼發性缺血或臨床相關的出血終點均無明顯影響[28]。可見，當前的臨床證據不支持依據性別調整IHD患者PCI后DAPT持續時間。

5 小結與展望

綜上所述，與男性相比，女性IHD患者增強的血小板反應性、減弱的DAPT療效及冠狀動脈解剖學上的先天性差異導致其發生心血管不良事件的風險增加。然而，現有的臨床證據尚不足以支持將性別作為IHD患者PCI后DAPT治療類型或持續時間決策的主要獨立變量。因此，有必要進行性別特定的遺傳、體外及臨床研究，以優化女性DAPT的方案，為抗栓治療的個體化研究提供科學依據。

作者貢獻：冶怡進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，并負責撰寫論文；吳金春進行文章的可行性分析；劉彥民進行論文及英文的修訂；常榮負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。