乳腺癌患者化療期間使用戈舍瑞林保護卵巢功能1例分析

楊 梓, 卜麗佳 , 宮 靜, 江潔美

(1. 安徽省滁州市中西醫結合醫院 藥劑科, 安徽 滁州, 239000;2. 安徽醫科大學第一附屬醫院 腫瘤內科, 安徽 合肥, 230022;3. 安徽省肥東縣人民醫院 藥劑科, 安徽 合肥, 230022;4. 安徽醫科大學第一附屬醫院 藥劑科, 安徽 合肥, 230022)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，中國的乳腺癌患者中處于生育年齡者相對占比較高，在全部女性乳腺癌發病者中占22.35%[1]。年輕的早期乳腺癌患者可通過手術聯合化療增加生存獲益，但化療同時可能會對患者的卵巢功能產生不可逆損傷，引起閉經和不育。目前，臨床上預防化療所致卵巢功能受損相關保護藥物的應用并不十分廣泛。本研究分析促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物戈舍瑞林對1例乳腺癌新輔助化療患者卵巢功能的保護作用，現報告如下。

1 病例資料

患者性別女, 33歲，漢族，以“發現右乳腫塊1年余”于2020年7月18日入院。患者1年前覺右乳有腫塊，后包塊漸增大, B超示右乳低回聲包塊(BI-RADS 4c), 右側腋窩淋巴結增大伴結構異常。2020年7月1日右乳腫塊穿刺病理診斷: 右乳腫塊穿刺組織浸潤性癌。右側腋窩穿刺活檢鏡見為纖維結締組織，查見浸潤性癌。免疫組化: ER(-), PR(-), Her-2(-), Ki-67(30%+)。

2020年7月1日乳腺磁共振成像(MRI): 右側乳腺外上象限異常信號，考慮乳腺癌; 右側腋窩多處腫大淋巴結。2020年7月6日行EC方案(多柔比星脂質體55.0 mg, 第1天加環磷酰胺0.8 g)新輔助化療1個療程，為求進一步治療而入院。患者無其他疾病史，入院查體: 右側乳房10點方向距乳頭約3 cm處可觸及大小約4 cm×3 cm的不規則腫塊，表面欠光滑，質硬，界限欠清，活動度一般，乳頭未見凹陷，未見橘皮樣改變，壓痛(-)，捏擠右側乳頭無溢液，右腋下可捫及散在腫大淋巴結，左側腋下未及異常。入院診斷: 右乳浸潤性導管癌伴右側腋窩淋巴結轉移cT2N2M0 ⅢA期三陰性，東方腫瘤協作組織(ECOG) 評分 1分。

患者2020年7月18日入院，7月19日主訴有生育需求。醫生詳細詢問患者月經史，患者訴月經周期規則，每次持續時間為7 d, 月經量中等，顏色正常，無血塊、無痛經，末次月經為2020年6月20日，未孕育子女。考慮患者年齡較輕，醫生與臨床藥師溝通，予戈舍瑞林緩釋植入劑3.6 mg立即皮下注射，以保護卵巢功能。7月20日血常規、肝腎功能、尿常規、大便常規及胸部CT未見明顯異常。予鹽酸表柔比星157.0 mg聯合環磷酰胺940.0 mg方案化療，同時予多拉司瓊、氯硝西泮及地塞米松預防化療所致惡心嘔吐。患者化療過程及化療結束均未見明顯不良反應, 7月20日觀察無明顯異常反應予以出院。

2 藥學監護

藥師對該患者進行了長期的觀察隨訪，該患者2020年7月6日開始使用EC方案新輔助化療4次，然后更換為紫杉醇聯合順鉑每周方案化療12次，最后一次化療時間為2020年12月7日。化療期間患者未出現特殊不良反應。2021年1月5日患者進行了手術，整個化療期間患者每4周注射戈舍瑞林，直到最后1次化療結束。患者化療期間月經一直不規律，偶爾有少量月經且斷斷續續，術后約半個月月經基本恢復正常，持續時間5 d。

3 討 論

化療藥物會破壞卵巢功能，使原始卵泡過度招募，卵母細胞、顆粒細胞凋亡，同時損害卵巢基質細胞，誘導卵巢損傷[2], 引起不孕、流產和胚胎異常[3]。針對乳腺癌的化療藥物包括蒽環類藥物、紫杉類藥物、環磷酰胺等，不同化療藥物誘導的卵巢毒性機制尚不相同且較復雜。環磷酰胺會導致生殖細胞失去活性，從而使其與間質支持細胞(卵泡膜細胞、顆粒細胞)間失去聯系，進而使未增殖的體細胞發生退化[4]。多柔比星會穿透血-卵泡屏障，聚集在卵母細胞和顆粒細胞中，對卵母細胞產生毒性，引起凋亡[5]。乳腺癌患者常采用聯合化療，進而會加重卵巢毒性損傷。

目前，臨床上保留生育功能的措施主要包括胚胎冷凍保存、卵母細胞冷凍保存、卵巢組織冷凍保存和移植、卵巢移位、卵巢抑制[6]等，其中卵巢抑制主要指化療同時使用GnRH類似物保障卵巢不受侵害。ELGINDY E等[7]薈萃分析了GnRH類似物聯合化療與單純化療對卵巢功能恢復的影響，結果顯示聯合組卵巢功能恢復率為68.4%, 單純化療組為59.9%(RR=1.12, 95%CI為0.99～1.27,P=0.07), 提示GnRH類似物聯合化療對卵巢功能恢復率影響不顯著。一項隨機對照Ⅲ期試驗[8]對絕經前女性乳腺癌進行評估，曲普瑞林聯合化療組(n=148)患者的5年月經恢復累積發生率為72.6%, 單純化療組(n=133)患者為64.0%(HR=1.28, 95%CI為0.98～1.68,P=0.07); 曲普瑞林聯合化療組5年累積妊娠發生率為2.1%, 單純化療組為1.6%(HR=2.56, 95%CI為0.68～9.6,P=0.14)。2組5年月經恢復累積發生率及妊娠率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。該研究還發現，曲普瑞林聯合化療組和化療組的5年無病生存期(DFS)分別為80.5%和83.7%, 差異無統計學意義(P=0.52)。

一項前瞻性研究[9]將患有Ⅰ期～ⅢB期的202例乳腺癌患者隨機分為戈舍瑞林組和對照組，在化療前和化療期間戈舍瑞林組給予戈舍瑞林，結果顯示，戈舍瑞林組化療期間閉經發生率顯著高于對照組(P<0.000 1)。戈舍瑞林組卵巢早衰率為18.5%, 顯著低于對照組的34.8%(P=0.048)。在≤40歲的女性中，戈舍瑞林對單獨閉經和閉經增加卵泡刺激的發生率均有顯著降低作用(P<0.038)。該研究表示在化療前和化療期間給予戈舍瑞林可降低患者發生卵巢早衰的風險，尤其是≤40歲的女性患者。另一項國際性Ⅲ期隨機臨床試驗[10]用含環磷酰胺輔助或新輔助化療方案治療218例乳腺癌患者，結果顯示戈舍瑞林聯合化療組2年內卵巢衰竭發生率顯著降低(單側P=0.02, 雙側P=0.04), 妊娠率顯著增高(P=0.03), 且并未顯著增加毒性作用(P=0.89)。此外，研究發現聯合組4年無病生存率(HR=0.49; 95%CI為0.24～0.97,P=0.04)和總生存率顯著增加(HR=0.43; 95%CI為0.18～1.00,P=0.05)。

關于GnRH類似物在化療過程中對卵巢功能影響的研究結果具有差異。本例患者未曾生育，當前積極尋求新輔助化療手術根治，考慮到卵巢組織冷凍保存和移植、卵巢移位等技術尚不成熟，患者亦不愿意接受促排卵等措施; 臨床使用GnRH類似物保護卵巢的相關研究結果提示安全、方便，未發現影響化療療效，與患者溝通后自愿嘗試使用戈舍瑞林，以保護卵巢，進而保留生育能力。

早期年輕乳腺癌患者如果有強烈的生育需求且經濟狀況允許，但無法接受促排卵、體外受精等操作時，化療同時使用戈舍瑞林等GnRH類似物保護卵巢可能成為1種嘗試方法。使用該治療方法時，醫生需緊密關注是否會影響患者化療效果，藥師需長期監護患者用藥的有效性和安全性。