白細胞介素-33在肌細胞相關炎癥疾病中的研究進展

宋珍珍, 陳 黎, 曹小宛, 張國英

(南京醫科大學第一附屬醫院 產科, 江蘇 南京, 210000)

白細胞介素-33(IL-33)為白細胞介素-1(IL-1)家族成員之一，是一種特殊的炎癥因子，發揮著促炎和抗炎的雙重作用。生理狀態下IL-33在多種組織中呈組成性表達，當組織或細胞受到刺激時, IL-33表達上調并作為警報素從核中釋放，調節免疫應答。研究[1-3]發現, IL-33可通過激活肥大細胞、2型固有淋巴細胞(ILC2)和輔助性T細胞2(Th2細胞)等2型免疫細胞參與哮喘的發生發展過程，并可通過激活巨噬細胞、B細胞和自然殺傷(NK)細胞等1型免疫細胞參與心血管疾病、炎性腸病、骨骼肌疾病和妊娠相關疾病的病理生理機制。現將IL-33調節氣管平滑肌、心肌、小腸平滑肌和骨骼肌中炎癥反應的作用機制以及IL-33在母胎界面參與免疫耐受的相關機制綜述如下，旨在為探索分娩時IL-33在子宮平滑肌炎癥反應中的作用提供思路。

1 IL-33相關生物學特性

IL-33由N末端核結構域和C末端IL-1樣細胞因子結構域組成，主要定位在核中。多種細胞可表達IL-33, 包括先天免疫細胞(巨噬細胞和樹突細胞)、Th2細胞、B細胞、上皮細胞和內皮細胞等。IL-33在核內參與轉錄調節，在胞外作為細胞因子發揮促炎或抑炎作用。雖然IL-33的核內具體作用尚不清楚，但其胞外作用已被廣泛研究[4]。當細胞受到損傷時, IL-33從核中釋放到胞外，與IL-1不同的是, IL-33并不通過caspase-1途徑切割釋放，而是以全長或者裂開的形式釋放，起到警報素的作用[5]。釋放后的IL-33與靶細胞上ST2受體(IL-1受體超家族的孤兒受體)結合。隨后, IL-33/ST2招募髓樣分化因子88(MyD88)與白細胞介素-1受體(IL-1R)相關激酶和腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF6)結合，進一步激活核轉錄因子-κB(NF-κB)或激活蛋白-1(AP-1)通路，活化后的NF-κB和AP-1最終促進炎癥細胞因子的表達[6]。IL-33/ST2軸在心血管、呼吸、消化、泌尿生殖系統中的作用已被廣泛研究，其信號傳導異常與多種炎性疾病有關[7-8]。

2 IL-33在部分平滑肌細胞、心肌細胞和骨骼肌細胞中的作用

2.1 氣道平滑肌細胞

IL-33/ST2在氣道平滑肌中促進Th2型細胞因子釋放，招募免疫細胞聚集，擴大炎癥反應，引起氣道高反應性和氣道重塑。例如哮喘過程中，氣道平滑肌可以釋放炎性介質，招募免疫細胞，增強氣道平滑肌的收縮反應和參與氣道重塑[9-10]。研究[11]發現，哮喘患者血清IL-33水平較健康人員升高，且氣管上皮細胞、肥大細胞和氣道平滑肌細胞中IL-33表達也增加。當接觸過敏源和其他外界刺激時, IL-33從內皮細胞和氣道平滑肌細胞中釋放，直接與氣道平滑肌細胞上的ST2受體相結合。一方面，IL-33可能類似于IL-1, 通過激活G蛋白偶聯受體，增加鈣離子內流促進平滑肌收縮，引起氣道高反應性; 另一方面, IL-33誘導氣道平滑肌中Th2細胞因子的表達，如白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-5(IL-5)、白細胞介素-13(IL-13)等，招募炎性細胞的聚集，參與氣道重塑[12-13]。此外, IL-33與遷移至氣道平滑肌束中的肥大細胞膜上的ST2受體結合，激活肥大細胞，促進肥大細胞釋放IL-13和組胺，引起氣道高反應性[14-15]。相關研究[16]發現，在IL-33鼻飼小鼠模型中，小鼠氣管及肺內存在大量炎癥細胞浸潤，主要為嗜酸性粒細胞和中性粒細胞，同時產生與哮喘相關的細胞因子和趨化因子CCL2等。當阻斷小鼠模型體內IL-33后, Th2型炎癥反應減輕，同時顯著抑制氣道重塑[17-18], 尤其在哮喘急性期更為顯著[19]。總之, IL-33在氣管平滑肌中促進炎癥反應，引起平滑肌收縮、肥大和遷移，而抗IL-33治療可以有效緩解哮喘癥狀。

2.2 小腸平滑肌細胞

IL-33/ST2通過激活MyD88經典途徑，誘導小腸平滑肌分泌2型炎癥因子，促進炎癥性腸病中潰瘍傷口修復和腸蠕動。IL-33在整個胃腸道中表達，腸上皮細胞來源的IL-33是啟動胃腸道Th2型免疫反應的重要部分[20], 該免疫反應會導致腸道平滑肌收縮，調節腸道的功能。YANG Z等[21]分別向野生型(WT)小鼠和MyD88-/-小鼠腹腔注射重組IL-33, 發現WT小鼠腸道內Th2型炎癥因子明顯增加且腸道平滑肌收縮更加明顯，認為外源性IL-33與腸道平滑肌表面的ST2相結合，通過激活MyD88介導Th2型相關細胞因子(IL-13、IL-4等)和趨化因子增加，促進腸道平滑肌收縮，此外IL-13、IL-4進一步激活信號轉導因子和轉錄活化因子6(STAT6)信號，共同促進腸道平滑肌增生和收縮，尤其是乙酰膽堿引起的收縮幾乎全部依賴于STAT6信號。同時, IL-33還促進巨噬細胞M1型向M2型轉變，維持腸道內穩態[22-23]。雖然該實驗證實了IL-33/ST2信號對于腸道功能調控的重要性，但是未研究組成性表達的IL-33在腸道中的調控作用，故關于IL-33在腸道表達的缺失或減少對腸道功能的影響仍需要繼續探索。

2.3 心肌細胞

IL-33/ST2在受損的心肌細胞中抑制凋亡信號，調節激酶1/C-Jun氨基酸末端激酶(ASK-1/JNK)信號，減少凋亡信號的表達和減輕氧化應激反應，同時促使M2型巨噬細胞增多，減輕炎癥反應，促進心肌修復。IL-33和ST2在心肌細胞中廣泛表達。心肌梗死患者血清中IL-33水平明顯升高[24-25], 且IL-33-/-鼠的心臟受到機械壓力后，炎癥細胞和炎性因子浸潤更加明顯[26]，說明IL-33在保護心肌免受炎癥反應方面起到重要作用。心肌梗死相關研究[27-28]發現, IL-33可以與巨噬細胞上的ST2結合，激活Janus激酶/信號轉導與轉錄激活子(JAK/STAT)信號通路，使得巨噬細胞向M2型極化，分泌更多的Th2型細胞因子，減輕炎癥反應，同時增加梗死區M2型巨噬細胞數量，顯著減小梗死面積，促進心肌組織修復。同時, IL-33與心肌上的ST2結合，促進心肌細胞中Bcl-2表達，降低Bax和caspase-3表達，減少心肌細胞凋亡。此外, IL-33/ST2激活心肌中的2型固有淋巴細胞(ILC2), 釋放IL-13等Th2型細胞因子，促進M2型巨噬細胞激活進而保護心肌[29]。心肌梗死患者調節性T細胞(Treg細胞)在心肌中高表達，且Treg細胞上的ST2受體表達上調。IL-33/ST2促進Treg細胞增殖，調節巨噬細胞分化，減輕局部炎癥反應[30]。因此, IL-33在心肌損傷中發揮著重要的保護作用。

2.4 骨骼肌細胞

在骨骼肌損傷中, IL-33/ST2主要通過招募和激活Treg細胞的聚集，促進巨噬細胞的M2型轉變，改變受損部位的炎癥環境，達到修復損傷的作用。研究[31-32]發現，骨骼肌細胞損傷時會釋放出IL-33，同時損傷部位Treg細胞表面ST2受體表達也會反應性增高，釋放出來的IL-33與Treg細胞表面ST2受體相結合，影響Treg細胞轉錄，使得叉頭翼狀螺旋轉錄因子(Foxp3)、GATA結合蛋白(GATA3)、信號轉導與轉錄激活因子5(STAT5)升高，促進Treg細胞在受損的肌肉中聚集，最終導致巨噬細胞向M2型改變，以達到修復損傷的作用。此外，在博來霉素誘導的肺纖維化小鼠模型中，小鼠外周血中IL-33水平升高，IL-33到達骨骼肌后激活蛋白激酶(AMPK), 調節骨骼肌能量代謝，最終導致肌肉萎縮[33]。無論是促進骨骼肌損傷修復還是導致骨骼肌蛋白降解，IL-33的促炎作用是一致的，選擇性阻斷或者增加IL-33能否緩解相關骨骼肌疾病還需進一步研究。

3 IL-33在妊娠相關疾病中的作用

IL-33/ST2通過影響蛻膜NK細胞的細胞毒性、巨噬細胞表型、B細胞功能和胎盤滋養細胞侵襲性維持妊娠。研究[34]發現, IL-33/ST2在妊娠早期維持母胎免疫耐受，蛻膜基質細胞是內源性IL-33的主要來源，可以通過分泌IL-33下調顆粒酶和穿孔素的表達，進而減輕蛻膜NK細胞介導的細胞溶解。其次，分泌的IL-33可顯著抑制蛻膜NK細胞的主要激活受體NK細胞蛋白30(NKp30)和自然殺傷細胞受體家族2(NKG2)的表達，同時上調抑制性受體NK細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)2DL1水平。因此，蛻膜基質細胞分泌的IL-33可以降低蛻膜NK細胞的細胞毒性水平[35]。此外, IL-33以自分泌方式通過激活NF-κB和ERK1/2信號通路誘導CCL2/CCR2表達，增強蛻膜基質細胞的增殖和侵襲，有助于成功妊娠[36-37]。研究[38]發現，子癇前期患者血清和胎盤中IL-33水平較正常妊娠孕婦降低，減少胎盤滋養細胞中IL-33表達，降低了滋養細胞的增殖、遷移和侵襲能力，影響胎盤的正常功能[39-40]。HUANG B等[41]發現早產患者蛻膜B細胞功能發生明顯改變，且缺乏蛻膜B細胞的小鼠更易早產，其用Th2型細胞因子刺激蛻膜B細胞發現，僅當予以IL-33刺激后，蛻膜B細胞發生活化并分泌孕激素誘導阻斷因子1(1PIBF1), 表明IL-33在減少早產發生方面有至關重要的作用。

4 總結和展望

綜上所述，無論是在平滑肌、心肌還是骨骼肌中, IL-33主要通過以下4種途徑在肌細胞中發揮促炎和抑炎作用: ① IL-33/ST2激活肥大細胞和ILC2釋放IL-13，促進炎癥細胞聚集和平滑肌收縮; ② IL-33/ST2激活MyD88促進平滑肌釋放IL-13、IL-4等Th2性細胞因子和招募炎癥細胞聚集平滑肌中; ③ IL-33/ST2激活JAK/STAT信號通路，誘導巨噬細胞向M2型轉變，減輕平滑肌中炎癥狀態; ④ IL-33/ST2促進Treg細胞增殖，參與平滑肌損傷修復。目前, IL-33在妊娠相關疾病中的作用主要表現為IL-33/ST2通過影響母胎界面的免疫細胞，促進蛻膜細胞和滋養細胞的增殖來維持妊娠。IL-33在子宮平滑肌中的作用目前尚未明確，本綜述對IL-33在各種肌細胞炎癥疾病中的作用機制進行總結，以期未來進一步探討IL-33是否在分娩過程中發揮作用。