依折麥布對心血管疾病的臨床研究進(jìn)展

楊明

（叢東街道中煤設(shè)計(jì)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站，河北 邯鄲 056000）

心血管疾病作為世界主要導(dǎo)致死亡的病因之一，除了患者自身需要承受巨大痛苦以及生命風(fēng)險(xiǎn)外對其家庭以及國家也會(huì)造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。隨著近些年人們生活質(zhì)量以及飲食習(xí)慣的改變，心血管疾病的發(fā)病率也在逐年增長，而發(fā)病的人群也在趨于年輕化[2]。因此預(yù)防心血管疾病導(dǎo)致的死亡和疾病已經(jīng)成為公共衛(wèi)生的優(yōu)先事項(xiàng)。

誘發(fā)心血管疾病的因素是有多方面的。而目前被認(rèn)為是誘發(fā)心血管疾病的主要可變危險(xiǎn)因素之一的是高水平的血液膽固醇（即高膽固醇血癥）[3]，在已有的他汀類藥物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病的成比例降低主要取決于低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）水平的絕對降低，而LDL水平的進(jìn)一步降低，則可進(jìn)一步降低心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此降低膽固醇，特別是降低低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C），以降低原發(fā)性和繼發(fā)性心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是作為心血管疾病一級(jí)以及二級(jí)預(yù)防的重要治療目標(biāo)。他汀類藥物可以顯著降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)病率。目前已經(jīng)成為了絕大多數(shù)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的個(gè)體降低LDL-C的治療基石[3]。

基于單一他汀類的療法中，增強(qiáng)的LDL-C降低水平能夠更好地且更穩(wěn)定地降低心血管疾病患者的臨床風(fēng)險(xiǎn)[5]。然而，某特殊人群則是對他汀類藥物治療存在有禁忌癥或不耐受的情況，特別是心血管高風(fēng)險(xiǎn)的患者，高劑量的他汀類藥物其副作用也會(huì)更加顯著[6]。據(jù)心腎保護(hù)研究（The Study of Heart and Renal Protection，SHARP）試驗(yàn)表明，在他汀類藥物中加入依折麥布可在約5年內(nèi)使LDL-C平均減少15.3mg/mL，同時(shí)降低慢性腎病患者發(fā)生主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件的風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此，非他汀類調(diào)脂藥物與最低耐受他汀類藥物劑量的組合，或作為替代方案為對他汀類藥物不耐受的人群提供了治療可能[6]。

依折麥布作為一種非他汀類的調(diào)脂藥物，是第一種也是唯一一種選擇性抑制腸道膽固醇吸收的藥物。可以減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟的輸送，導(dǎo)致肝臟膽固醇儲(chǔ)存的減少和血液中膽固醇清除的增加[8]，能夠有效地有效的降低LDL-C，由于依折麥布的作用主要是在腸肝循環(huán)中，從而限制了全身循環(huán)，因此不太可能引起不良的藥物相互作用[9]。此外，它不影響主要藥物代謝酶細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）的活性，因此避免了與大多數(shù)藥物的任何潛在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用[8]。依折麥布與其他調(diào)脂劑聯(lián)合使用，可導(dǎo)致更好的血脂結(jié)果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[10]。

而非他汀類藥物治療通常不作為單一療法用于降低LDLC水平，除非患有心血管疾病的個(gè)體對他汀類藥物并不耐受，且當(dāng)他汀類藥物的最大耐受劑量未達(dá)到治療目標(biāo)時(shí)，建議高危患者將其與他汀類藥物的聯(lián)合治療。將其作為是一種非抑制劑藥物，通過一種新的機(jī)制發(fā)揮作用，與他汀類藥物聯(lián)合使用，以提供補(bǔ)充性的膽固醇降低。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療能夠比他汀單一治療更有效地降低LDL-C水平。即在他汀類藥物治療中添加依折麥布可能會(huì)降低主要心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events，MACE)的風(fēng)險(xiǎn)[11]。而在隨后的臨床試驗(yàn)的薈萃分析評估中，則進(jìn)一步探討了他汀類藥物和依折麥布的聯(lián)合用藥時(shí)的治療效果的疊加效應(yīng)。對超過21, 000名受試者的患者研究數(shù)據(jù)的匯總分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)依折麥布用作他汀類藥物治療的輔助藥物時(shí)，與他汀類藥物單一治療相比，聯(lián)合用藥顯著改善了LDL-C和其他關(guān)鍵血脂參數(shù)，使LDL-C病的發(fā)病率額外降低23.4%，同時(shí)依折麥布和他汀類藥物的聯(lián)合使用可降低高敏C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)。提高了接受他汀類藥物治療和正在接受他汀類藥物治療的受試者在LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）和載脂蛋白B（apolipoproteinB，apoB）的推薦目標(biāo)實(shí)現(xiàn)率[12]。

在美國進(jìn)行的依折麥布和他汀類藥物的聯(lián)合療法的探究中，對于心血管疾病的高危患者，瑞舒伐他汀與依折麥布的聯(lián)用相比與辛伐他汀聯(lián)合依折麥布，LDL-C和其他致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)的減少幅度更為大，且安全性相當(dāng)。瑞舒伐他汀10mg與依折麥布10mg的組合使LDL-C降低了60%，而瑞舒伐他汀20mg與依折麥布10mg的組合使LDL-C降低了64%[13]。

而在評估瑞舒伐他汀與依折麥布聯(lián)合使用對韓國心血管高危患者的療效和耐受性中。聯(lián)合療法將LDL-C的平均百分比變化降低至-60%，單一治療組的LDL-C變化百分比為51%。瑞舒伐他汀與依折麥布聯(lián)合治療的降脂療效大于瑞舒伐他汀單一治療。單藥治療組的LDL-C目標(biāo)完成率平均73%，聯(lián)合治療組的目標(biāo)完成率為平均91%，顯著高于單一療法。且各組之間出現(xiàn)各種不良事件的患者比例并沒有顯著差異。表明瑞舒伐他汀/依折麥布聯(lián)合治療比瑞舒伐他汀單一治療具有更好的療效是心血管高危患者血脂管理的合理選擇[14]。而在一項(xiàng)治療原發(fā)性高膽固醇血癥的研究中，發(fā)現(xiàn)同樣是采用瑞舒伐他汀與依折麥布聯(lián)合方案在LDL-C減少方面具有相近的功效，在聯(lián)合用治療組組和瑞舒伐他汀單一治療組中，聯(lián)合療法將LDL-C的平均百分比變化降低至-59%，單一治療組的LDL-C變化百分比為49%。而瑞舒伐他汀(5、10或20 mg)和依折麥布(10 mg)的固定劑量組合更具有安全性和有效性。在糖尿病和代謝綜合征患者中，固定劑量聯(lián)合治療的益處更明顯[15]。

而在辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對慢性腎臟病患者降低LDL膽固醇的SHARP試驗(yàn)，對9270名沒有心肌梗死或冠狀動(dòng)脈血管重建史的慢性腎病患者，采用了依折麥布聯(lián)合辛伐他汀的聯(lián)合療法以及安慰劑治療。在隨后的隨訪中，聯(lián)合療法顯著降低了17%的主要?jiǎng)用}粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而非致死性心肌梗死或冠心病死亡無顯著降低，但非出血性中風(fēng)和動(dòng)脈血管重建術(shù)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，沒有發(fā)現(xiàn)依折麥布對癌癥的額外風(fēng)險(xiǎn)。證明辛伐他汀20 mg加依折麥布10 mg降低LDL膽固醇水平，且可以安全地降低許多患有晚期慢性腎臟病的患者的主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件的發(fā)生率[16]。

現(xiàn)今他汀類藥物已經(jīng)是公認(rèn)的可在一級(jí)和二級(jí)的預(yù)防中起到降低膽固醇水平和預(yù)防心血管疾病發(fā)生的幾率的作用[17]。而在之后的研究更加證實(shí)了，相較于較低劑量的的他汀類藥物的治療，高劑量的他汀類藥物能夠進(jìn)一步降低LDL-C的水平，并使心血管疾病發(fā)生率更低。但即使是在接受了高劑量他汀類藥物的患者中，也是存在心血管疾病復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，且高劑量的使用他汀類藥物也引起了相應(yīng)的安全性問題，依折麥布顯著減少膽固醇在腸道吸收[18]。從而使接受他汀類藥物治療的患者LDL-C水平得到進(jìn)一步降低[19]。根據(jù)2015年依折麥布安全性及有效性的薈萃分析的結(jié)果表明，依折麥布能夠顯著降低心肌梗死和中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且對總死亡率和心血管死亡率以及癌癥風(fēng)險(xiǎn)沒有任何顯著影響[20]。故依折麥布聯(lián)合他汀類藥物已有效地證明了其降低LDL-C的能力超過了他汀類藥物單一治療所能達(dá)到的水平。使用聯(lián)合治療降低LDL-C和達(dá)到目標(biāo)可能是高風(fēng)險(xiǎn)患者的合理選擇，在這些患者中，積極的脂質(zhì)治療的益處也已經(jīng)確立。他汀類藥物和依折麥布聯(lián)合治療的臨床療效也得到證實(shí)[21,22]。