維生素D、血管內皮因子與糖尿病腎病的關系

麥拉蘇，李子玲

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010000；2.內蒙古包鋼醫院，內蒙古 包頭014000）

0 引言

日益增長的糖尿病患病人數給我們的生活以及經濟帶來了極大的不便與負擔，糖尿病帶來的微血管并發癥也威脅著患者的生命。隨著人們生活水平的提高對自我健康情況關注度也隨之提高。

目前為止中國糖尿病患病人數約為1.1億，發病率約為10.1%，已成為患病人數最多的國家，預測到2045年，我國糖尿病患者總數仍居首位，其中以2型糖尿病為主，大約占90%以上；糖尿病腎病是糖尿病的慢性并發癥之一，約占糖尿病患者當中21.3%，慢性糖尿病腎臟病患者人數約0.24億。研究發現，伴隨著糖尿病及并發癥的出現，維生素D的水平也隨之降低，并且明顯低于正常人[1-2]。血管內皮因子在糖尿病腎病患者中即可出現異常表達，受損時可誘發糖尿病并發癥的發生[3]。

1 糖尿病腎病（Diabetic nephropathy）

糖尿病腎病（DKD）是糖尿病的微血管并發癥之一，糖尿病長期血糖控制不佳導致的慢性疾病。目前根據KDIGO分期法分為五期，建議聯合尿白蛋白/肌酐比值評估DKD的嚴重程度，2020年ADA指南中，UACR＞30mg/g或eGFR＜60mL· min-1·（1.732）-1即可診斷為糖尿病腎病。雖說腎穿刺是檢查早期糖尿病腎病的金標準，但因其是有創檢查臨床上不建議首選，eGFR是目前衡量腎功能的最佳指標，一般從微量蛋白尿和大量蛋白尿患者中篩查。其發病機制目前臨床上尚未確定，多項研究發現其機制是多因素聯合導致，早期往往無明顯臨床癥狀，因此容易被忽略病情的進展，到終末期之后，是糖尿病患者死亡的主要原因之一，因此早期治療尤為重要[4-6]。

2 糖尿病腎病發病機制可能有以下幾點

（1）遺傳因素:據統計，有糖尿病腎病家族史的人相比無家族史的人更易患DKD，研究發現與多種遺傳因子有關，包括ACE基因，AR基因,ACEs基因，APOE基因以及引起炎癥因子的基因等[7-8]。（2）內分泌代謝紊亂：長期高血糖給腎臟帶來負擔，導致腎臟受損，并引起并發癥。（3）氧化應激：高糖作用下，氧化應激反應被激活，產生氧自由基，損傷腎小球，使血流動力學發生變化。（4）炎癥反應及細胞因子：各種炎癥因子被釋放使巨噬細胞數量增加，使其腎小球基底膜增厚，加重腎小管負擔，腎小球硬化加重增快。隨著CTGF、VEGF等細胞因子的激活，加重病情進展，導致炎癥途徑加重，使腎小球、間質纖維化的加重[10]。

3 維生素D （Vitamin D)

維生素D屬于脂溶性維生素，主要從紫外線照射中獲取、少數可從食物以及自身合成。在日常生活中，可因地理位置、工作原因、運動及飲食習慣都可對維生素D產生影響。維生素D自身并無生物活性，需經過羥化反應轉變為活性維生素D后在人體內發揮作用，活性最強的是1,25(OH)2-D3，但其半衰期短，不作為反映機體維生素D的指標，而25-OH-VD的半衰期較長且作為維生素D在血液內的主要運輸形式，因此可用來反映機體VD指標。維生素D不僅可以調節鈣磷代謝，還可以通過與其受體結合影響自身免疫疾病。最新指南中將25（OH）D濃度＜20ng/mL為缺乏、20-29ng/mL為不足、≥ 30 ng/mL為充足[11]。多次研究發現，維生素D與糖尿病腎病存在著密切的聯系[12]。

4 血管內皮因子（Vascular endothelial factor)

VEGF是具有高度特異性的因子、同源二聚體糖蛋白，屬于血小板衍生生長因子家族，包括 VEGF-A、 VEGF-B 、VEGF-C、 VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、以及胎盤生長因子，含有3三種跨膜受體，主要存于腎小球，集合管以及遠端腎小管。VEGF只有與受體結合時才能發揮作用，是促血管生成的細胞因子，與淋巴管及血管的形成有關，機體缺氧時會相對的增高。可能主要感應微循環，主要穩定人體內環境、參與物質交換、在各個組織中的表達方式不同，繼而引起相應的并發癥[13-14]。

5 糖尿病腎病與維生素D

研究發現，糖尿病及其并發癥的發生、發展與維生素D存在密切的聯系，維生素D可能通過以下幾個方面參與延緩DKD的機制：

（1）糖尿病腎病發展過程中足細胞數量會降低，加重尿白蛋白排泄率的增加，進而加重腎損傷，而多項研究發現維生素D3可能有保護足細胞作用，從而延緩DKD的進展；（2）隨著血糖的升高RAS系統的活性也會增加，繼而加重DKD的程度，多項研究發現維生素D可使RAS的活性降低，從而降低腎小球的增生以及腎間質的纖維化；（3）炎癥因子在DKD的發生發展過程中可能起到很大的作用，研究發現維生素D能調整炎癥因子，可能通過阻止核因子（NF-kB）的活化來抑制單核細胞趨化蛋白1（MCP-1)及纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI 1）的表達，使腎小球和腎間質的巨噬細胞浸潤減少，起到抗炎作用，從而在腎臟保護方面發揮作用[15-16]。（4）高血糖作用下各種腎臟細胞因子可被激活，而這些因子在DKD的發展過程中的關鍵因素，比如；轉化生長因子β通過損傷腎小球上皮細胞促進凋亡，TNF-α（腫瘤壞死因子)可能通過增加胰島素的抵抗，使其腎小球產生過多的氧自由基，破壞基底膜導致蛋白尿產生過多，研究發現維生素D能降低TNF-α的釋放，使腎臟的損害降低，可能通過抑制氧化應激反應的途徑延緩DKD的進展[17-19]。多項研究已經發現VD能延緩DKD的進展，而VD是否能逆轉早期糖尿病腎病患者，目前還沒有明確的證明，需進一步的實驗證明[20]。

6 糖尿病腎病與血管內皮因子

研究發現DKD早期即可見VEGF的增高，伴隨著血糖的升高會損傷血管內皮，腎臟的損害程度也逐漸加重，隨著DKD的進展VEGF水平也逐漸升高，VEGF在腎臟可能作用于腎小球臟層細胞，處于正常水平時可以維持腎小球正常生理功能，水平升高可能會增加腎小球濾過膜通透性、導致產生蛋白尿，刺激腎小球肥大和細胞外基質的合成，并導致腎臟的纖維化加重糖尿病腎病進展，可用于判斷DKD的嚴重程度，Njau FLorence[21]等人認為在人體內需要有生理劑量的VEGF-A維持正常腎小球濾過率及足細胞功能。黃娜[22]等人發現糖代謝失去紊亂后一系列反應使VEGF-NO軸失去平衡導致DKD尿微量白蛋白增加。

7 維生素D與血管內皮因子

維生素D與血管內皮因子（VEGF）可能存在相關性，研究發現糖尿病腎病患者當中維生素D水平越低，VEGF水平越高，VD可能通過抑制活性氧（ROS）從而降低VEGF的水平達到保護細胞的作用。陳文明[23]等人發現維生素D不僅具有抑制內皮細胞增高還可抗新生血管。崔艷[14]等人研究發現可能與維生素D為獨立影響因素、呈負性關系，維生素D可能通過調節ROS系統降低VEGF。

8 總結

綜上所述，糖尿病腎病（DKD）是多重機制導致的慢性疾病，維生素D以及血管內皮因子與糖尿病腎病存在密切聯系。深入研究血管內皮因子與糖尿病腎病的關系并從此入手治療糖尿病腎病有可能提供很大的幫助，目前發現維生素D可通過多種途徑延緩DKD的進展，而補充維生素D后能否逆轉早期糖尿病腎病還需進一步臨床實驗去證實。