單克隆抗體治療骨質疏松癥治療中的研究進展

楊洲，高靜媛

（1.華北理工大學附屬醫院老年醫學，河北 唐山 063000；2.華北理工大學附屬醫院全科，河北 唐山 063000）

0 引言

骨質疏松（OP）是一種全身骨代謝性疾病，其特征是骨量減少，骨強度下降，骨脆性增加進而導致骨折風險增加[1]。研究顯示，每年會有890萬以上的患者因骨質疏松發生骨折，并影響著全球2億多人[2]。隨著社會老齡化的發展，其的患病人數逐年增加，嚴重加重了公共衛生的經濟負擔。因此，如何預防和治療骨質疏松成為當前醫學的研究熱點。然而目前臨床上治療骨質疏松的藥物主要分為兩類：骨吸收抑制劑和促進骨形成藥物。雌激素受體調節劑、降鈣素和雙膦酸鹽的骨吸收抑制劑以及促進骨形成的藥物特立帕肽。盡管患者可能會受益于藥物治療以降低骨折風險，但骨質疏松癥的診斷不足，治療不足。開處方后，許多患者沒有正確服藥或服藥時間不足以受益。與具有良好依從性和持久性的患者相比，依從性差并持續接受骨質疏松癥治療的患者發生骨折的風險更高，醫療費用更高。改善骨質疏松癥臨床療效的嘗試包括延長給藥間隔，簡化給藥方案和不頻繁的皮下（SC）注射[3]。

Denosumab是首個被批準用于治療骨質疏松癥的單克隆抗體。由于目前對關于骨質疏松相關信號通路RANK/RANKL/OPG 通路、Wnt/β-catenin 通路、PTH通路、NF-κB通路的研究的不斷發展研究。針對這些信號通路的其他單克隆抗體療法也正處于開發當中由于骨質疏松癥等與骨相關的疾病。本篇綜述主要是對單克隆抗體療法在骨質疏松癥治療中當前和未來可能作用的綜述。

1 RANKL的單克隆抗體

Denosumab是對RANKL具有高親和力和特異性的完全人單克隆抗體(IgG2免疫球蛋白同種型)。它是核因子-κB配體(RANKL)受體激活劑，結合并抑制成骨細胞產生的RANKL，進而降低RANKL與破骨細胞受體RANK的結合，從而減少破骨細胞介導的骨吸收和骨轉換[4]。Denosumab首次批準以每6個月皮下注射60 mg的劑量治療絕經后骨質疏松癥后，隨后以相同的劑量獲得批準：i)男性骨質疏松癥ii)糖皮質激素誘發的骨質疏松癥iii)骨量低的女性接受佐劑治療芳香化酶抑制劑治療乳腺癌和iv)雄激素剝奪治療低骨量男性非轉移性前列腺癌。此外，狄諾塞麥在不同治療方案中已顯示出可治療其他疾病的功效，例如，骨轉移，骨Paget病，纖維增生，骨的血管壞死，骨髓水腫和多發性骨髓瘤[5]。

Denosumab的藥效已通過測量骨轉換標記（BTM）進行了評估，其中骨轉換標記包括骨吸收標記N-端肽（NTX）和骨形成標記1型膠原蛋白N端前肽(PINP)、骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）。關于BTM，在骨質疏松癥每6月骨折率降低評估(fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months, FREEDOM) 試驗中，狄諾塞麥皮下注射1、6和36個月后CTX中位數分別降低了86%，72%和72%。同時PINP的濃度中位數分別降低了18%，50%和76%。關于BMD，進行為期10年的FREEDOM 試驗完成后發現，腰椎（LS）和全髖部（TH）的BMD分別比基線BMD累計增加了21.7%和9.2%,在治療的整個過程中，骨量逐漸增加而沒有平臺效應[6-7]。

有臨床研究證明地諾單抗的停用會導致其BTM和BMD療效迅速逆轉。Denosumab皮下注射后六個月，BTM迅速增加，且個體間存在一定差異，但BTM的平均值在上次注射后9個月超過其基線值，并一直升高，直到最后一次注射后約30個月緩慢降至基線水平[8]。組織形態計量學研究也證實了地諾單抗對骨骼重構的可逆作用，該研究表明，終止用地諾單抗治療兩年的女性的骨骼重塑水平與未經治療的絕經后女性相似[9]。隨后，醫學界擔心地諾單抗終止后是否會導致骨折風險增加。在FREEDOM及其延伸研究 (extension studies)中，停用狄諾單抗（60.7%）時經歷多次VFx的患者比例更高，越來越多的病例報告描述了地諾單抗戒斷后出現多個(≥2)VFx，不考慮替代療法就不應停止Denosumab[10]。

許多科學學會已經發表了關于這個主題[11]。為了限制這種風險，目前建議繼續使用地諾單抗治療或在停止地諾單抗時開出有效的雙膦酸鹽處方。對于骨折風險較低的患者，Denosumab治療的持續時間較短（即最長2.5年）可以口服雙膦酸鹽治療1-2年。如果以前對口服雙膦酸鹽不耐受，預期依從性差或在多藥治療，則唑來膦酸鹽可以給予一次，如果骨轉換率仍然過高，則可以重復使用。用地諾單抗治療較長時間（即超過2.5年）或骨折風險持續高的患者應接受唑來膦酸鹽治療。在正在進行的關于最佳雙膦酸鹽治療方案的隨機對照試驗的結果之前，BTM可以為唑來膦酸鹽治療的時間和持續時間提供臨床指導。目前不建議在地諾單抗停藥后開始使用特立帕肽治療。

2 硬化蛋白的單克隆抗體

Wnt途徑是骨骼重塑的關鍵因素，其活化刺激骨形成并抑制骨吸收。硬化蛋白（Wnt途徑的天然拮抗劑）是骨細胞分泌的糖蛋白，它的發現促進了Romosozumab（一種針對硬化蛋白的人類單克隆抗體）以及其他抗硬化蛋白抗體的發展。盡管Wnt /β-catenin信號傳導途徑是整個生命過程中發揮重要作用，但硬化素在骨細胞中特異性表達。因此，該藥物有望影響骨骼形成而不會影響其他過程[12]。Romosozumab（Evenity）是一種人源化的單克隆抗硬化蛋白抗體，可抑制Wnt信號通路，從而促進骨形成并抑制骨吸收。Romosozumab于2019年獲得FDA批準，以每月皮下注射210毫克的劑量治療具有骨折的高風險的絕經后骨質疏松癥婦女[13]。

在臨床I期單劑量研究中首次對72位健康男性和絕經后女性受試者進行，通過皮下或靜脈內注射不同劑量的AMG 785（羅莫唑單抗的前身）后PINP、骨鈣素（osteocalcin）等骨形成標志物增加，骨吸收標志物sCTX以劑量依賴性方式降低[14]。在臨床II期研究中，Michael等人對419名絕經后婦女皮下注射五種不同Romosozumab給藥方案（每月70、140、210 mg，每3個月140或210 mg或安慰劑注射）。此外，開放標簽研究組的患者接受了阿侖膦酸鹽或特立帕肽治療。關于BTM，骨形成標記PINP值在Romosozumab皮下注射4周后達到峰值，此后，骨形成標記降低甚至低于基線水平。骨吸收標記N-端肽（NTX）在皮下注射Romosozumab后一周內下降，并在整個研究期間一直低于基線值。關于BMD，所有給藥方案治療12月后，腰椎BMD水平下均增加。其中每月210 mg劑量增加11.3%，這明顯高于阿侖膦酸鹽的4.1%和特立帕肽的7.1%[15]。在一項隨機開放標簽的III期研究中，還已經將Romosozumab的治療效果與teriparatide的治療效果進行了比較。接受阿侖膦酸鹽治療至少3年的346名絕經后婦女被隨機分配接受Romosozumab（210 mg /月）或特立帕肽（20 μg /天）。在12個月的治療中，與特立帕肽組相比，接受Romosozumab組的髖部BMD顯著更高[16]。在另外一項隨機，對照，雙盲的臨床III期研究中，絕經后骨質疏松婦女的骨折研究（FRAME）將7180名絕經后骨質疏松婦女受試者隨機分配到每月皮下注射210毫克Romosozumab組和安慰劑組兩組，持續12個月治療，所有受試者后改用每6個月皮下注射60 mg地諾單抗持續治療12個月。在前12月時，Romosozumab組的椎骨骨折發生率降低了73%，臨床骨折發生率降低了36%。24月時，開始使用Romosozumab后改用Denosumab組，其椎骨骨折風險降低了75%。在BMD方面，開始使用Romosozumab并改用Denosumab組的FRAME參與者中，BMD升高更高[17]。

另一項抗硬化蛋白抗體Blosozumab的安全性和耐受性已在一項隨機，安慰劑對照試驗中研究，使用單次或多次遞增劑量治療8周。絕經后婦女皮下或靜脈注射Blosozumab組骨形成標記增加，骨吸收減少;85天后，腰椎的BMD升高。[18]。在臨床II期研究中對120名BMD較低的絕經后婦女進行隨機，雙盲，對照試驗研究了皮下注射不同劑量的Blosozumab后的藥效。在首次皮下注射Blosozumab后4周，骨形成標記P1NP增加達到峰值；骨吸收標記CTX減少并持續保持。停止治療后隨訪發現BMD逐漸下降，然而，1年后，腰椎和全髖BMD仍高于最初接受安慰劑治療組的婦女[19]。在臨床II期研究中，與安慰劑組相比，Blosozumab的注射部位反應更為嚴重；在Blosozumab組中也可以觀察到輕度短暫無癥狀的血清鈣減少。由于注射部位的反應，在Recker等人進行的研究中，禮來公司開發了替代配方。但是，在第二階段研究中，注射部位反應仍然發生。該公司的發布聲明，因Blosozumab制劑不可耐受性所以沒用完成II期研究[20]。

羅莫單抗的注冊商標為Evenity。日本是第一個批準“Evenity”的國家。在韓國和澳大利亞，Evenity被批準用于治療高骨折風險的男女骨質疏松癥。在加拿大，可以使用Evenity治療高骨折風險的骨質疏松絕經后婦女。自2019年4月起，根據處方信息“Evenity可能增加心肌梗塞，中風和心血管死亡的風險。因此在前一年內患有心肌梗塞或中風的患者，不應采取Evenity治療。如果患者在治療過程中發生心肌梗塞或中風，應立即停止使用Evenity。”在歐洲，Evenity的批準日期為2019-12-12。適應癥為“具有高骨折風險的絕經后婦女的嚴重骨質疏松癥的治療”[21]。

3 總結

本研究描述了目前可用于治療骨質疏松癥的單克隆抗體藥物，以及新批準和仍在開發中的單克隆抗體藥物。當前，有多種藥物可用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥。大多數臨床指南會支持將雙膦酸鹽作為地諾單抗的初始治療過程，并使用地諾單抗治療那些對雙膦酸鹽治療不耐受或失敗的患者。合成代謝類藥物通常用于治療具有高骨折風險的骨質疏松患者。對于用于治療骨質疏松癥的單克隆抗體藥物的新療法，我們需要進行更多的研究，來繼續產生具有改進的功效和安全性的藥物和方法。開發用于治療骨質疏松癥的單克隆抗體藥物不僅是增加骨量，還在于改善骨骼質量和降低骨折率。