支氣管擴張癥-慢阻肺重疊綜合征的研究進展

繆倩，顧白永，李薇

（1.昆明醫科大學研究生院，云南 昆明 650000；2.曲靖市第一人民醫院兒科，云南 曲靖 655000；3.昆明醫科大學第一附屬醫院，云南 昆明 650000）

0 引言

慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是以持續存在氣流受限致肺通氣或換氣功能障礙而出現一系列呼吸道癥狀且可以治療和預防的疾病。在各種醫療檢查、檢驗項目中，肺功能檢查是其診斷的主要手段，具有逐年上升的患病率和病死率。我國2018年新發布的慢阻肺流行病學表明，大于40歲成年人中該病的患病率約為13.7%[1]，在所有可以引起慢性肺源性心臟病或者急慢性呼吸衰竭的疾病中，慢阻肺所占比例高達80%以上。現已經成為繼心臟、腦血管疾病和各種癌癥之后第三大死亡原因[2]，造成國家社會巨大的心理和經濟負擔。支氣管擴張癥（bronchiectasis）可以簡稱為支擴，也是呼吸系統常見疾病的一種，各種原因導致支氣管損傷并反復感染或炎癥發生呼吸道癥狀，癥狀典型者在固定位置可聞及持續濕啰音。在高分辨率CT(HRCT)上表現為氣道管壁增厚和氣道異常擴張，可分為柱狀、囊狀、不規則擴張三個類型。在美國，有研究表明年齡大于70 歲老年人的患病率可高達2.7‰；而在我國包括北京、上海等7個城市中大于40歲成年人中支擴的患病率約占1.2%[3]。近年來由于影像設備HRCT的普及，支氣管擴張癥的確診人數逐年升高，不少患者同時合并上述兩種疾病，稱為支氣管擴張癥-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征[4]（bronchiectasis-COPD overlap syndrome,BCOS）。

1 國內外研究現狀

1.1 BCOS流行病學及發病機制概述

不同國家、同一國家不相同地區或同一地區不相同時間，因為不同的納入標準其患病率不一致。在國外，Quint JK等人對近2萬例支氣管擴張癥患者行肺功能檢查發現，約36.1%的患者存在不可逆的氣流受限[5]。有學者對德國6年（2005-2011年）支氣管擴張癥患者進行病例研究發現，約有近40%的患者合并慢阻肺[6]。我國潘靜等學者在其醫院納入2年（2016-2018年）共352例慢阻肺患者，行HRCT發現其中135例患者有不同程度的支氣管擴張，約38%的患者發展為該綜合征[7]。可見BCOS患者在臨床疾病中廣泛存在。

目前對BCOS的發病機制尚無確切描述。從免疫功能角度，部分免疫缺陷的患者，如a1-抗胰蛋白酶（a1-AT）缺乏，是慢阻肺和支氣管擴張共同的病因。a1-AT是抗蛋白酶活性最強的一種，它的缺乏使蛋白酶相對增多從而破壞氣道和肺泡，造成支氣管彈性降低并擴張和肺氣腫的產生，進而發展成支氣管擴張癥和慢阻肺[8]。從炎癥機制方面，慢阻肺一個特征性的改變就是各級支氣管、肺間質及肺泡等組織的持久性系統性炎癥，肺組織多種炎癥細胞的浸潤是慢阻肺發生發展的首要原因，這些細胞包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞等[9]。長期慢性的炎癥反應抑制支氣管纖毛運動，使支氣管平滑肌損傷壞死，管壁僵硬塌陷，致氣道清除和防御功能減弱，最終導致呼吸道分泌物更加難以咳出造成支氣管阻塞，誘發支氣管病理性的擴張。而擴張的支氣管進一步加重感染，誘發慢阻肺反復急性加重，兩者互相影響，互為危險因素[10]。

1.2 BCOS相關臨床特征分析

BCOS是比單純的慢阻肺或支氣管擴張更嚴重的疾病狀態，臨床表現為更為劇烈的咳嗽、更多的黃膿痰，甚至反復咯血。其肺功能下降速度快，全身炎癥指標高，呼吸道病原體包括銅綠假單胞菌感染率較高，同時患者免疫防御能力低下，平均住院天數增加，預后更差[11-12]。無論按年齡、共病還是性別分層BCOS患者急性呼吸事件的風險始終高于單純慢阻肺患者[13]。

1.2.1 肺功能的破壞

我國學者對其醫院支氣管擴張癥患者根據肺功能檢查結果進行分組，發現BCOS患者組肺功能下降更明顯，主要以阻塞性通氣功能障礙為主，其中第一秒用力呼氣容積（FEV1）下降較為明顯，而用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC也低于單純支氣管擴張癥患者組[14]，這與我國另外兩位學者研究結果一致[15,16]。國外有學者[17]對347例支氣管擴張患者檢查發現約半數患者FEV1/FVC小于70%，且支氣管擴張程度越重、吸煙越重的患者FEV1占預計值的百分比（FEV1%pred）下降更明顯。齊玉晶等研究發現BCOS患者呼吸困難問卷（mMRC問卷）評級 、氣流受限程度等均比單純慢阻肺組升高顯著，提示BCOS患者在呼吸困難癥狀方面更為惡化[18]。因此，對支氣管擴張癥患者應該規律行肺功能檢查，早期診斷是否已經合并慢阻肺，并早期治療延緩疾病進展。而BCOS患者也應該結合肺功能的變化補充或者調整治療方案。

1.2.2 實驗室相關指標的異常

有研究證實[19]，BCOS急性加重期患者血漿纖維蛋白原（FIB）數值明顯高于單純支氣管擴張癥患者；同樣，在英國最新的一項大型生物樣本庫研究指出[20]，FIB是BCOS患者的獨立危險因素，提示BCOS患者相比單純慢阻肺或支擴患者血液更加處于高凝狀態，有靜脈血栓形成高風險，需警惕肺血栓栓塞癥、急性心肌梗死或缺血性腦卒中等致死性疾病的發生。

近兩年，張洪月、薛永新等學者研究結果顯示BCOS患者的血液炎癥指標如白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、中性粒細胞等數值均升高[15,21]；另有研究[22]證明BCOS患者動脈血氧分壓（PaO2）更低，二氧化碳分壓（PaCO2）更高。這些結果表明該綜合征存在更加嚴重的呼吸道炎癥和組織缺氧、高碳酸血癥，炎癥指標及PaCO2數值越高，其病情越重，住院天數將會增加。

1.2.3 呼吸道致病微生物及其耐藥

BCOS患者的呼吸道防御能力低下，容易合并感染，而該綜合征患者急性加重的首要原因就是不同病原體感染。有研究結果證實BCOS患者痰培養病原體分類中革蘭陰性桿菌占79%，其菌種主要為銅綠假單胞菌約31 %，且具有多重耐藥性；而真菌占總病原體的7. 69%，其菌種主要為白色念珠菌，曲霉菌和酵母樣真菌也占部位比例[23]。鐘麗[24]等人研究結果也顯示在BCOS患者急性加重期痰培養病原菌中革蘭陰性菌占70.58%、真菌占21.18%、革蘭陽性菌占8.24%；而在革蘭陰性桿菌占比中，銅綠假單胞菌約為28.23%，其余為鮑曼不動桿菌等；同時藥物敏感試驗提示這兩種細菌存在普遍耐藥的情況，而鮑曼不動桿菌的耐藥率更高。King等學者[25]也研究證實：BCOS患者銅綠假單胞菌感染率及耐藥比例高，治療效果及預后差。

1.2.4 機體的低免疫狀態

蘇建[14]等納入該綜合征共11篇相關文獻進行 Meta 分析，發現BCOS患者體重指數(BMI)、血漿白蛋白水平低于單純慢阻肺組。也有研究顯示，支氣管擴張癥患者T淋巴細胞計數較低，若痰培養結果為多重耐藥致病菌，則CD4+、CD8+細胞計數更低，細胞免疫缺陷更嚴重[26]。分析其原因可能是慢阻肺屬于呼吸系統慢性疾病，長期疾病消耗易引發營養不良現象，合并支氣管擴張后反復呼吸道感染，加重患者營養不良癥狀，造成免疫調節功能受損，降低機體對致病菌的抵抗和防御能力。

1.3 BCOS治療及預后分析

該綜合征與兩個單病的治療不同。目前支擴穩定期的治療大多是保持氣道菌群平衡，專家共識為間斷并規律吸入抗生素或輪換抗生素抑制致病微生物[27]，但這類型的研究均未納入慢阻肺患者；對于穩定期慢阻肺患者，則不推薦吸入或口服抗生素。而慢阻肺需長期運用吸入型糖皮質激素（ICS）控制癥狀，但是支擴患者卻不推薦常規使用。但Yeh JJ等人研究顯示吸入高劑量短效支氣管擴張劑（SABA）、ICS可降低心臟病、腦卒中疾病發生風險[28]。因此，對BCOS穩定期患者，是否需要規律霧化吸入抗生素、ICS等仍有待深入研究。有研究報導對于BCOS急性加重期的患者需要高級別抗生素，且使用時間延長[22]，這時氣道病原體的分離和培養扮演了十分重要的角色，可根據藥敏試驗結果選擇抗生素。目前在國內，銅綠假單胞菌對β-內酰胺類、氨基糖苷類抗生素敏感率尚好，對β-內酰胺酶抑制劑類敏感率為91%，而鮑曼不動桿菌不僅普遍耐藥且耐藥率高，即使對碳氫酶烯類抗生素耐藥率達到50%以上，而對β-內酰胺類酶抑制劑、氨基糖苷類耐藥率稍低為25%。因此，在臨床上未明確患者病原菌感染的情況下，可優先考慮使用β-內酰胺酶抑制劑、氨基糖苷類抗生素，但也需結合患者病情酌情選擇。此外在抗感染過程中，還應注意患者因長期使用抗生素導致的如胃腸道、口腔等其他部位菌群失調、真菌二重感染問題，需提早預防[24]。應用免疫調節劑如細菌溶解產物、胸腺肽等可增強患者免疫功能，減輕咳嗽、咯血等癥狀，改善肺功能[29]。當前，國內外仍沒有該綜合征的具體診治方案，需要大數據、大樣本的研究。

在臨床工作中，不少人也專注于BCOS患者預后的研究。有研究[30]隨訪該綜合征患者死亡率較高，說明支氣管擴張的存在加大了慢阻肺患者死亡風險，是其死亡的獨立危險因素。而另一研究[31]結果表明，5年內支擴患者病死率大概為20%，而合并慢阻肺的患者5年病死率則提高至55%，病死率增加了約3倍。Du[32]等對14項觀察性研究進行系統評價和Meta分析，同樣發現BCOS患者急性加重次數及病死率均增加，預后更差。

2 總結與展望

支氣管擴張癥-慢阻肺重疊綜合征是臨床癥狀更嚴重、致病微生物更復雜、炎癥反應更強、急性加重及住院更頻繁的一種疾病，病死率高預后差。而對此綜合征的流行病學特點、病理生理、臨床治療等尚不清楚，需要更多學者更多方面精確的研究。例如：（1）該綜合征的危險因素和預后是否與吸煙、高齡、免疫狀態、合并癥等有關；（2）繼發支氣管擴張改變的原發性慢阻肺患者或者繼發不可逆氣流受限的原發性支氣管擴張癥患者臨床特征、治療等是否存在差異；（3）如何對該綜合征進行嚴重程度分級，通過疾病嚴重程度的分級是否能夠制定相應的治療方案；加強免疫治療是否延緩疾病進展；（4）穩定期和急性期BCOS患者，診療應該以哪種疾病為主，有沒有能同時兼顧兩種疾病更適合的治療方案、治療藥物等。上述問題是臨床診療難點，因此也已成為各界醫療研究的新熱點。希望未來通過更多的研究對該綜合征早診早治，減少急性加重次數，提高患者生存率，減輕社會和家庭疾病負擔，從而開創治療BCOS治療的新領域。