血清尿酸與心血管疾病相關性的研究現狀

樊灝楨，于賽華

（內蒙古醫科大學第一附屬醫院，內蒙古 呼和浩特 010000）

1 尿酸的代謝

UA是pKa為5.75的弱有機酸，在生理pH值下主要以尿酸鈉形式存在（約99%）。男性和絕經后女性的UA水平為3.5-7.0mg/dl（208-416μmol/L）[1-3]。在 人 類 中，UA主要由內源性（核酸和嘌呤核苷酸的內部庫，主要是三磷酸腺苷（ATP）或其衍生物）嘌呤核苷酸分解代謝的終產物，和外源（飲食嘌呤）來源。在單磷酸酯的階段，核苷酸酶作用于單磷酸腺苷（AMP）和鳥苷單磷酸（GMP），去除磷酸部分，分別生成腺苷和鳥苷。腺苷和鳥嘌呤產物通過不同的途徑進一步降解，分別產生次黃嘌呤和黃嘌呤。次黃嘌呤被黃嘌呤脫氫酶進一步氧化形成黃嘌呤，黃嘌呤被相同的酶進一步氧化形成UA，成為人嘌呤分解代謝的最終產物[4]。在人類中，由于缺乏功能性尿酸酶基因和活性尿酸酶，嘌呤分解代謝在UA階段停止。人類UA水平高3至10倍。內源性UA合成主要發生在肝臟，腸，肌肉（包括心肌，腎臟，乳腺，角膜上皮和血管內皮）[5]。外源性嘌呤池隨飲食而變化。諸如紅肉（特別是肝臟，腎臟和甜面包），脂肪禽，高脂乳制品，海鮮產品和酒精之類的動物產品含有大量的嘌呤[6,7]。UA約有70%通過腎臟排泄，其余30%通過胃腸道排泄[8]。腎臟在維持血漿UA水平和UA體內穩態方面起著至關重要的作用。所有循環的UA都在腎小球中過濾，過濾后的UA負荷的90-95%被重新吸收，大部分在近端小管中，其余的最終有5-10%的UA濾出[9]。

2 尿酸的生理功能

目前UA的生理功能仍然知之甚少，用作能夠從體內消除嘌呤廢物的媒介無疑很重要，但不是這種代謝物的唯一功能。抗氧化劑的作用是UA最廣為人知且廣為接受的功能，有實驗研究的有力證據支持。據估計，UA占人體生物液總抗氧化能力的50%[10,11]。除此之外，實驗證據表明，UA可以作為免疫刺激劑。小鼠研究表明，UA通過刺激樹突狀細胞和抗原呈遞細胞成熟為內源性抗原而從受損的體細胞中釋放出來，并起先天性免疫增強劑的作用[12]。但是大多數上述功能的知識仍然不完整。

3 UA與冠心病之間的關系

3.1 尿酸和冠心病的危險因素

糖尿病，肥胖和高血壓是冠心病的傳統危險因素。因此，尿酸水平與這些傳統危險因素之間的關系以及它們如何誘發冠心病是重要的考慮因素。UA抑制AMP激活的蛋白激酶，從而刺激糖尿病和饑餓中的糖異生和葡萄糖生成[13]和胰島β細胞的生長[14]，從而導致葡萄糖代謝失調。為了研究糖尿病前期和糖尿病患者中尿酸（SUA）與空腹血糖（FBG）水平之間的關系。一項研究從215位男性和95位女性受試者中采集了310份血液樣本，并分析了FBG，SUA。根據尿酸濃度將所有參與者分為四個四分位數。通過多項邏輯回歸分析進行評估。結果發現與健康個體（369.5±110.9 μmol/L）相比，糖尿病前和糖尿病個體的SUA平均水平較低（分別為338.2±101.6和290.9±98.2 μmol/L）（P＜0.001）。SUA與FBG呈負相關。隨著四分位數中SUA濃度的增加，糖尿病的患病率降低。SUA水平與糖尿病之間存在顯著的負相關。但需要進一步的研究來檢查使用SUA預測糖尿病的可靠性。[15]由XOR活性升高引起的這些以及大量的代謝異常作用[16]可能與UA水平升高平行，可能會導致代謝綜合征。血清尿酸（SUA）在高血壓發展中起很重要的作用。目前，關于SUA與高血壓之間關系的數據很少。一項研究評估了孟加拉國成年人中SUA與高血壓的關系。從140名男性和115名女性中獲取血液樣本，并分析SUA和血脂水平。根據SUA濃度將所有參與者分為四個四分位數。通過邏輯回歸模型評估SUA與高血壓的相關性。在四分位數中，隨著SUA水平的升高，高血壓和高血壓前期患者都呈上升趨勢（P＜0.01）。這項研究的結果表明，維持正常的SUA水平對預防高血壓具有重要意義[17]。

UA與幾乎所有已知的心血管危險因素，胰島素抵抗[18,19]，代謝綜合征[20]，肥胖[21]，非酒精性脂肪肝[22]和慢性腎臟病[23,24]密切相關。在許多情況下，UA與這些條件之間存在相互關系，事實證明很難弄清每個因素的個人貢獻。在這方面，UA水平升高可被視為心血管疾病風險或心血管代謝危險因素（危險標志物）共存的現象。

3.2 尿酸和冠心病（CHD）死亡率

UA和CHD死亡率之間的關聯已得到廣泛研究。然而，關于UA與CHD死亡率之間關系的流行病學證據仍存在爭議。首次全國健康和營養檢查調查研究是一項基于人群的橫斷面研究，研究對象為5926名25-74歲的受試者，平均隨訪了16.4年。研究表明，UA水平每升高59.48μmol/L，男性與心血管疾病和冠心病相關死亡的風險分別增加9.0%和17.0%，女性增加26.0%和30.0%[25]。

臺灣一項縱向隊列研究對127,771名成年人（≥65歲）進行了研究，結果顯示UA與全因或CVD死亡率之間呈U型關系。Braga等人[27]在2016年進行的薈萃分析。確定了12個基于人群的研究（457,915名受試者；53.7%的男性）來檢驗UA與事件性冠心病之間的關聯性；還有7個研究（237,433名受試者；66.3%的男性）研究了UA與CHD死亡率之間的關聯性。亞組分析顯示，男性高尿酸血癥和冠心病發病率或死亡率相關性小，但高尿酸血癥女性中冠心病發生率和死亡率的風險 增 加（RR=1.446[1.323-1.581]；P＜0.0001，RR=1.830[1.066-3.139]，P=0.028）。Li等人[28]最近進行的另一項薈萃分析。包括29項前瞻性隊列研究，共有958,410名參與者，結果顯示高尿酸血癥與冠心病發病率（調整后的RR=1.13[1.05-1.21]）和死亡率（調整后的RR=1.27[1.16-1.39]）相關。UA水平每升高1mg/dl，冠心病死亡風險增加13%（調整后RR=1.13[1.06-1.20]）。薈萃分析顯示，高尿酸血癥可能會增加冠心病事件的風險，特別是女性冠心病相關的死亡率[29]。

盡管UA似乎與男性冠心病或死亡風險較高相關，但女性的這種關聯性似乎比男性低。總之，將UA與CHD疾病或死亡率聯系起來的流行病學證據仍存在爭議。因此，在UA水平升高的受試者中，UA是危險因素還是僅僅是心血管危險的相關因素仍未得到解答。

3.3 尿酸與冠心病嚴重程度的關系

大量的流行病學和實驗證據表明，血清尿酸是心血管疾病的重要且獨立的危險因素，血清尿酸水平與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的存在、病變嚴重程度顯著相關。近期一項研究將100例冠心病患者作為觀察組，另選取接受檢查的50例健康人作為對照組。根據冠狀動脈狹窄程度（Gensini評分），觀察組分為低分組（1-20分；58例），中分組（21-40分 ；24例）和高分組（＞40分；18例）。檢測UA含量并對患者進行隨訪，了解發生嚴重不良心腦血管事件（MACCE）的情況。結果發現冠狀動脈疾病的嚴重程度與MACCE的發生之間存在顯著的相關性。隨著尿酸水平的升高，冠狀動脈綜合征的嚴重程度和MACCE的發生率將逐漸增加。因此，冠狀動脈綜合征患者的血液UA水平可作為評價疾病嚴重程度，預后以及治療冠狀動脈綜合征的有效指標之一[30]。Maria為了分析血清尿酸水平與冠心病嚴重程度之間的關系。選擇了77例有冠狀動脈疾病并接受了冠狀動脈造影的患者，結果發現血清尿酸水平與冠狀動脈疾病的嚴重程度之間存在相關性。這種關系獨立于臨床診斷和高血壓。據此，這項研究認為血清尿酸水平是與冠心病嚴重程度相關的實用且廉價的參數[31]。

盡管進行了近140年的研究，但UA與CHD的關聯仍存在爭議。UA升高與CHD風險增加之間的關聯是無可爭議的，但UA與CHD關系中的因果關系仍未得到證實。因此，對于UA升高是否直接且獨立地參與CHD的病理生理（風險因素），還是心血管風險增加的相關現象（風險標志物），尚無明確答案。而且UA和CHD危險因素之間存在雙向和內在聯系，這可能意味著UA不僅是這些疾病的旁觀者或現象，而且在病理生理CVD中可能起著因果作用,仍需要在分子和細胞水平上進一步研究。UA作為一種獨特的代謝產物，在可預見的將來，其在CHD中的作用仍將是一個有趣的研究領域。