貝葉斯法在臨床藥物治療與疾病診斷中的應用

溫都蘇,孫建軍,谷福根,解紅霞，王毅*

（1.內蒙古醫科大學藥學院，內蒙古 呼和浩特 010000；2.內蒙古國際蒙醫醫院藥學部，內蒙古 呼和浩特 010065；3.內蒙古醫科大學附屬醫院藥劑科，內蒙古 呼和浩特 010059）

0 引言

18世紀英國數學家托馬斯貝葉斯首次將歸納推理法用于概率論基礎理論，并創立了貝葉斯統計理論，直到20世紀中期由薩維奇提出了其最完善的理論形態，被稱之為經典貝葉斯決策理論。后來，又發展為證據決策理論以及因果決策理論[1]。隨著貝葉斯理論的不斷發展和人們對它的理解加深，其理論在越來越多的領域得到了應用，例如氣候地理領域、信息技術領域、經濟領域以及醫療衛生領域。本文旨在介紹貝葉斯法在臨床藥物個體化治療與疾病診斷中的應用現狀。

貝葉斯法的原理是通過參數的先驗信息結合觀測數據，推算參數的后驗分布[2]，即根據某一事件既往發生的概率特征，預測之后發生該事件的可能性。參數的先驗信息是指群體藥代動力學參數分布，包括方差、均值、協方差等信息。觀察值是指目標患者的血藥濃度、其他的監測指標或個人信息，包括性別、年齡、身高、體重等信息。因此，在不同的應用領域，貝葉斯法都具有很高的可解釋性和概括性。

1 貝葉斯法在個體化給藥中的應用

1.1 萬古霉素

萬古霉素是臨床上用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線糖肽類抗生素的代表藥物，不同人群中藥代動力學變異性大且治療窗狹窄,容易引起耳毒性、腎毒性和肌肉毒性，因此為了加強臨床療效并降低不良反應，需進行用藥劑量個體化。最新頒布的《萬古霉素治療嚴重MRSA感染的治療藥物監測》的指南推薦使用貝葉斯法指導萬古霉素個體化給藥。有研究對根據萬古霉素治療藥物監測結果進行劑量調整的三種常用方法（即經驗法、兩點法和貝葉斯法）進行比較發現，貝葉斯法可能是最為準確的劑量調整方法[3]。高玉成等通過系統檢索和收集中國人群的萬古霉素群體藥動學特征參數，結合R語言rjags包的最大后驗貝葉斯算法，研制出了萬古霉素的個體化給藥決策輔助系統 Smart Dose[4]，為中國人群萬古霉素個體化給藥提供了有力的輔助工具。該工具不僅可以為普通成人患者制定萬古霉素的個體化給藥方案，還可以應用于新生兒和老年人等特殊患者人群，降低患者腎毒性發生率，并增加萬古霉素谷濃度的達標率。

1.2 嗎替麥考酚酯

嗎替麥考酚酯（MMF）常用于器官移植術后的抗排異反應，活性代謝產物為麥考酚酸（MPA）。該藥的治療范圍狹窄，暴露不足和過度暴露都可能引起嚴重后果，過度暴露會增加不良反應如白細胞降低和感染的風險，暴露不足又可能引發排異反應，導致治療失敗。因此，嚴格控制其血藥濃度，對于提高治療成功率有著非常重要的作用。

目前，貝葉斯法預測腎移植受者MPA的濃度-時間曲線下面積（AUC0-12h）的模型已經應用于臨床，并已被證實較經驗性給藥方案更有效。上海交通大學醫學院瑞金醫院器官移植中心的一項包含了118名中國成人腎移植患者的回顧性研究中，報道了MPA在中國成人腎移植受者中的群體藥代動力學模型，模型中應用貝葉斯法準確預測了血漿中MPA的濃度，并在驗證組的患者中得到了證實[5]。

1.3 華法林

華法林是最常用的一種口服抗凝血藥物，用于深靜脈血栓形成、肺栓塞的治療和預防及心房顫動的卒中預防。由于華法林的治療窗狹窄且個體間差異大，需通過監測國際標準化比值（INR）來調整劑量。通常將INR值控制在2-3的范圍內，其值低于2或高于4將增加栓塞或出血的風險。評價華法林的治療效果通常使用治療范圍內的時間百分比（TTR），2018年美國《房顫抗栓治療指南》推薦，應將TTR控制在大于65%。有報道顯示，根據臨床醫生的經驗進行華法林劑量調整的治療策略中，TTR只能達到40%-65%，然而，有研究報道基于貝葉斯法的華法林個體化給藥策略能使TTR達標率達80%。

目前，華法林劑量預測的方法包括以Gage公式和IWPC公式為代表的多元線性回歸法和貝葉斯法。大量研究證明貝葉斯法較多元線性回歸法能夠更加精確地預測華法林維持劑量，從而縮短患者INR達標時間，提高TTR并降低華法林相關不良反應。Hamberg等將群體藥動學模型與貝葉斯原理結合，運用Java語言編輯并開發了華法林劑量預測工具Warfarin Dose Calculator（WDC）[6]，該工具分為先驗模塊和后驗模塊。先驗模塊可預測初始給藥劑量，后驗模塊可根據群體藥動學參數和患者年齡、體重、基因型計算個體藥動學參數，并結合臨床監測INR值預測該患者的維持劑量。WDC不僅可以根據目標INR預測給藥劑量，還可以根據給藥劑量預測INR值，是個非常靈活的輔助工具，為華法林的個體化給藥提供了有力的幫助。

1.4 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（MTX）是通過阻斷葉酸合成酶、二氫葉酸還原酶的合成起到抗增殖的作用，靜脈輸注大劑量甲氨蝶呤聯合葉酸搶救是治療惡性淋巴瘤、骨肉瘤和急性白血病的重要化療方案。然而，由于個體差異較大引起的嚴重的全身毒性反應限制了MTX的應用，因此評估這種變異性是MTX個體化給藥的基礎。Ye Min等以82例淋巴系統惡性腫瘤患者為對象建立了大劑量甲氨蝶呤輸注的群體藥代動力學模型，并根據開始輸注后44小時的血藥濃度，應用貝葉斯法精確估算出了MTX濃度到達閾值（0.2μmol/L）所需地時間[7]，為MTX個體化給藥方案的制定提供了有力證據。

1.5 奧卡西平

奧卡西平（OXC）是一種新一代抗癲癇藥物，已被多個國家批準作為治療兒童部分癲癇的單一療法或輔助療法。OXC口服給藥后迅速轉化為活性物質10-單羥基衍生物（MHD），主要通過阻斷電壓依賴性鈉通道來預防癲癇發作，其不良反應有困倦、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、復視和共濟失調，不良反應發生率與血清MHD濃度有關有。

一前瞻性研究采集了141名接受OXC治療的癲癇患兒的301個血清MHD濃度用于模型建立，收集另外20名服用OXC癲癇患兒的20個血清MHD濃度作為驗證組[8]。他們以體重、基因型等作為協變量，應用非線性混合效應建模軟件成功建立了群體藥代動力學模型，并用貝葉斯法準確預測了驗證組谷濃度，最終提出了一種新的給藥策略，將劑量指導思想與貝葉斯方法相結合，實現了OXC的個體化給藥方案的制定，為中國癲癇患兒OXC劑量個體化提供了有價值的理論基礎。

2 貝葉斯法在臨床診斷中的應用

2.1 貝葉斯法應用于急性主動脈夾層的診斷

急性主動脈夾層（AAD）是最致命的心血管疾病之一，由于臨床表現不特異，因此如何快速、有效地診斷至關重要。D-二聚體作為一種胸痛分型工具，在區分急性心肌梗死和急性肺栓塞、心肌梗死和急性主動脈夾層方面具有重要的意義。D-二聚體不僅作為一種排除急性肺栓塞的有效方法而廣為人知，而且在其他胸痛疾病中的應用也得到了證實。主動脈夾層檢測風險評分（ADD-RS）是IRAD數據庫開發的一種工具，旨在為臨床醫生提供一種簡單、系統的方法來快速識別高危患者。

Amado等的一項Meta分析中應用貝葉斯概率數學模型的框架結合ADD-RS和D-二聚體對急診主動脈夾層患者進行診斷和分型，結果發現，在排除低風險AAD患者的可能性時，貝葉斯法結合D-二聚體檢測結果進行預測較CT（computed tomography）掃描更有優勢[9]，建議將這一決策方案在前瞻性模型中的應用，并作為主動脈夾層潛在的分診工具。

2.2 貝葉斯法應用于肝素誘導血小板減少癥的診斷

肝素誘導的血小板減少癥（Heparin-induced thrombocytopenia， HIT）是肝素治療的一種免疫介導的嚴重不良反應，是以嚴重的血栓前狀態為特征的臨床急癥。對疑似HIT患者的及時診斷和評估對于初始的患者管理至關重要。

Matteo等對3種抗PF4/肝素抗體的免疫測定方法的性能進行了評估，并結合貝葉斯法得出具有較短分析周轉時間的診斷算法，同時對該法進行了前瞻性驗證[10]。研究發現這種結合貝葉斯法的預測模式可以在60分鐘內準確地將95%的患者確診為HIT或排除，并且改善了疑似HIT患者的初始治療。

3 展望

結合貝葉斯法的預測模型是一種精確、靈活的方法，可以顯著提高臨床療效并降低藥物引起的不良反應。近年來，貝葉斯法在臨床醫療中的應用受到越來越多臨床工作者的關注，但由于非專業人員較難理解貝葉斯理論，且需要專門的軟件進行操作，使其應用受到了限制。本文旨在通過對貝葉斯法臨床應用的闡述，促進貝葉斯法在更多疾病的診斷和個體化給藥方案中的應用。