小膠質細胞與多發性抽動癥、強迫癥及鏈球菌感染性相關疾病的研究

廉文君，段培，陸相朋，盧婷婷，鄭宏

（河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000）

0 引言

神經免疫相互作用如今越來越受到重視，小膠質細胞能夠參與免疫的初始反應，識別病原體，并吞噬清理腦內細胞碎片，是中樞神經系統的“巨噬細胞”[1]，調節大腦發育，維持神經元網絡和損傷修復，也是一系列神經精神疾病的病理生理學的潛在促成因素。

1 小膠質細胞與神經系統相關疾病

1.1 小膠質細胞與多發性抽動癥

多發性抽動癥（Tourette syndrome，TS）發病年齡主要集中在兒童期，是一種以抽動為主要特征的神經精神性疾病，有時可合并注意力缺陷與多動、強迫癥或行為障礙，它的發病年齡主要集中在4-8歲，男女之間發病率差別顯著，大約為3.6:1。據流行病學統計分析得出，TS發病率呈逐年升高的趨勢[2]。然而有關TS的發病機制至今尚不能明確解釋，其主要與免疫因素，環境心理因素，遺傳因素，生物化學等多種因素相關。當下研究顯示免疫調節異常作為一個新發現的致病因素可能導致TS的發生[3]。Lennington[4]等人在對TS患者大腦的尸體解剖中發現紋狀體中CD45 +小膠質細胞的數量上升同時伴隨有炎癥因子的表達，這表明TS患者基底神經節的小膠質細胞活化存在異常。Kumar A等使用體內正電子發射斷層顯像（PET）成像，其中N-[11C]甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰(11C-PK11195)（PK）作為顯像劑是與轉運蛋白結合的配體，轉運蛋白由活化的小膠質細胞表達。在多發性抽動癥兒童雙側尾狀核中科研觀察到PK結合的增加，這也提示了炎癥性小膠質細胞的活化[5]。

此外，抽動障礙的動物模型有助于闡明小膠質細胞在其病理生理學中的作用。組氨酸脫羧酶（Hdc）是組胺（HA）生物合成的關鍵酶[6,7]，研究發現將Hdc基因敲除后小鼠模型表現出類似TS的抽動行為，重現了TS的核心現象，因此也被認為是解釋抽動癥具有強烈效力的動物模型。通過觀察顯示小膠質細胞在正常小鼠紋狀體中呈現出原始狀態，而來自這種小鼠模型的小膠質細胞卻表現出減少的樹枝狀化狀態和炎癥因子的正常表達[8]。在動物模型中小膠質細胞的總數量沒有發生改變，但表達胰島素樣生長因子1（IGF-1）的小膠質細胞數目消減，而小膠質細胞IGF-1的表達在神經元的信號傳導中扮演著重要角色[9]。

1.2 小膠質細胞與強迫癥

強迫癥(obsessive-compulsivedisorder，OCD)的患病率為1%-3%，該病表現為反復出現令人痛苦的強迫思維和/或強迫行為[10]。在兒童和青少年中，強迫癥表現為雙峰型發病年齡：第一次高峰出現在8-12歲左右，即所謂的“早發型強迫癥”，第二個在青春期后達到高峰。強迫癥發作的雙峰年齡與不同的病因相關,發病較早的患者可能比遲發型患者具有更強的遺傳或生物學成分。據家庭調查結果提示，小年齡患兒的親屬之間患此病的概率相對較高[11]。

Hox(Homeobox)基因被認為是調節發育的相關基因，而Hoxb8是哺乳動物 Hox復合體的其中一員，是決定其前后軸反應的39個轉錄因子中的1個家系[12]。2002年，Greer等[13]第一次提出將Hoxb8基因敲除所建立的動物模型，尋找Hox基因和神經發育之間的聯系，研究發現當Hoxb8基因敲除之后，這些小鼠都表現出毛發的缺失，自殘樣行為以及長時間重復的自我修飾，這就與強迫癥的某些重復行為類似。研究表明Hoxb8基因標記的小膠質細胞來源于骨髓，主要分布在大腦的眶額葉皮層、扣帶回等，這些區域與強迫癥患者發病時所關聯的腦區部分相重合。科學家們通過將強迫癥小鼠模型中小膠質細胞移除，并將健康小鼠的骨髓移植給患病小鼠，發現患病小鼠模型的異常行為也得到了改善[14]。

此外，強迫癥患者的谷氨酸能信號傳導在病理生理上也存在嚴重的失調。其中谷氨酸失調與小膠質細胞之間的異常密切相關，這種相互作用也在Rett綜合征中被發現，Rett綜合征是一種自閉癥譜系障礙疾病，發病機制在于甲基CpG結合蛋白2基因（MECP2）的突變，突變會引起小膠質細胞釋放出更高水平的谷氨酸，而小膠質細胞衍生的谷氨酸對神經細胞的樹突和突觸具有神經毒性作用，造成疾病病理生理上的變化[15]。

1.3 小膠質細胞與PANDAS

強迫癥和多發性抽動癥常在兒童時期發作，在一部分病例中，急性發作在時間上與一系列傳染病一致，尤其是與鏈球菌相關；這種臨床綜合征被定義為PANDAS，或更普遍的兒科急性發作神經精神綜合癥（PANS）。鏈球菌既是正常大腦發育和功能的重要調節因子，也是一系列神經精神疾病的病理生理學的潛在促成因素。診斷PANDAS制定的標準包括：1）OCD和/或抽動障礙的存在; 2）兒科發作; 3）癥狀嚴重程度的偶發過程; 4）與鏈球菌感染有關; 5）與神經異常相關，包括手指和腳趾的鋼琴彈奏舞蹈動作[14]。最近在一項有關PANDAS小鼠模型的實驗中評估了鼻內A群鏈球菌（GAS）感染對小膠質細胞的作用，重復給予鼻內GAS接種，導致小鼠嗅球小球層中CD68+活化的小膠質細胞數量增加,也說明了小膠質細胞與PANDAS的某種聯系[15]。

2 可能機制

2.1 神經保護與神經變性

小膠質細胞體積小，起源于中胚層，被激活時體積變大，成“阿米巴”狀，并分泌多種細胞因子，介入免疫反應。小膠質細胞未被激活時 (M0表型)呈分葉狀，當受到外界環境刺激時，靜止狀態的小膠質細胞可被激活成活化狀態，活化的小膠質細胞被分為M1型和M2型。M1型小膠質細胞釋放促炎因子和毒性物質，幫助病原體清除，但過度激化的小膠質細胞會釋放過多神經活性物質，對神經元產生毒性作用，對組織造成損傷。而M2型小膠質細胞則通過抑制過度炎癥反應，促進組織修復和神經元再生，實現對神經保護的作用。在一些沒有明顯的神經變性發生的神經精神障礙疾病中，小膠質細胞的活化狀態調節異常可能造成神經保護功能的失敗。CX3CR1是小膠質細胞的特異性受體，研究顯示缺乏CX3CR1的小鼠表現為腦內小膠質細胞出現過度激活，以及表現出類似自閉癥譜系障礙表型的行為異常。CX3CR1是神經膠質細胞通訊的關鍵分子，并在神經保護中發揮作用，敲除此關鍵分子破壞了小膠質細胞的神經保護作用或調節功能[16]。

2.2 小膠質細胞的突觸修剪

通過信號傳導所觸發的神經活動能持久地改變突觸功能和結構，這種特性被稱為突觸的可塑性[17]。突觸可塑性的變化不但可以影響到功能的表達，也可以通過突觸修剪或突觸剝奪引起突觸結構的改變。小膠質細胞通過產生和突觸有關的活性成分影響突觸的結構變化，調節小膠質細胞的活化形式，達到對突觸可塑性的調控。而突觸修剪是形成大腦回路和正常連接所必需的過程，在大腦發育階段，突觸的可塑性處于高度的活躍狀態，產生突觸修剪功能，較弱或者無用的突觸連接被消除，留下較強的連接。CX3CR1敲除后的小鼠模型表現出突觸修剪功能受損及海馬區突觸后電位的興奮性降低，表明一旦小膠質細胞的功能受到損害也會影響突觸功能的發揮[16]。研究表明，在小鼠正常的發育過程中小膠質細胞可吞噬突觸體并發揮突觸修剪作用[18-19]，通過破壞趨化因子或趨化因子受體信號通路破壞神經元與小膠質細胞相互作用，導致一系列神經和行為異常[20]。此研究反映出了小膠質細胞在大腦發育中的重要性，以及對突觸修剪作用發揮的重要影響。

3 討論

小膠質細胞表型的動態變化，對于神經炎癥的炎性反應調節具有重要作用，相比較顯示TS患者小膠質細胞功能失調的情況最為嚴重。通過相對應的動物模型可以幫助理解小膠質細胞在這些疾病中的病理生理學，從而對臨床疾病起到借鑒作用，基于小膠質細胞失調的機制設計相關治療靶點，將成為治療神經系統疾病新的研究方向。