妊娠期子宮頸癌的治療

馬飛艷，劉素坤

（1.承德醫學院，河北 承德 071000；2.保定市第一中心醫院，河北 保定 071000）

0 引言

子宮頸癌是全球女性第4大常見癌癥，是發展中國家女性癌癥死亡的主要原因，每年約有30萬人死亡[1]。妊娠期癌癥是一種罕見的疾病，大約每年每1000例妊娠中發生一次，相當于所有惡性腫瘤的0.07%至0.1%[2]。妊娠期最常見的婦科惡性腫瘤為宮頸癌，占71.6%，其次為卵巢惡性腫瘤，占7.0%[3]。由于女性更加傾向于推遲生育年齡以及無創產前檢查的推廣，妊娠和腫瘤的罕見組合逐年提高，這在一些研究中已經被證實[4]。妊娠合并子宮頸癌是指在妊娠前后發現的宮頸癌，一般認為妊娠期間和產后6個月發現的宮頸癌。全球妊娠合并宮頸癌的發病率是10萬分之1.4-4.6[5]。由于妊娠合并宮頸癌發生率極低，至今未有大型隨機對照研究，治療指南只基于少數病例報告和專家意見。妊娠期宮頸癌患者，需要根據腫瘤的大小、診斷性影像學檢查結果、診斷時的妊娠期以及患者關于妊娠繼續與終止的意愿，采取相應的治療策略。因此，妊娠期宮頸癌強烈推薦個體化治療，治療決策應與多學科團隊合作[6]。目前妊娠期間各階段確診的宮頸癌的治療尚無明確指導，該文對近年來妊娠合并宮頸癌的診斷與治療進行綜述。

1 臨床表現

妊娠期子宮頸癌的臨床癥狀多取決于臨床分期，患者多表現為陰道不規則出血(多為接觸性出血)或陰道異常排液，異常妊娠的患者可表現為盆腔痛、坐骨神經痛、陰道流血等癥狀。值得關注的是，大部分早期妊娠合并子宮頸癌并無臨床癥狀。這可能會導致宮頸癌診斷的延誤。

2 診斷

妊娠期宮頸癌與其它腫瘤一樣，都遵循“早發現、早診斷、早治療”的原則。妊娠合并子宮頸癌的早期篩查尤為重要，篩查的主要對象包括：①未規范參加子宮頸癌篩查的女性，尤其是從來沒有接受過篩查的女性；②恰到需要再次進行子宮頸癌篩查的女性；③在孕前檢查或第一次產前檢查時應進行子宮頸癌篩查。妊娠期子宮頸癌篩查方法同非妊娠期。主要采用以宮頸細胞學為主的篩查方法，此方法在整個妊娠期不會對胎兒構成威脅[7]。Saritha Shamsunder等招募了370位妊娠期女性對她們進行孕期宮頸癌的篩查，最后發現相較于巴氏涂片，醋酸目測法是一種更經濟有效的方法，對妊娠期婦女宮頸癌篩查有更好的預測價值,且成本低，所需基礎設施少[8]。人乳頭瘤病毒(HPV)感染在宮頸癌發病中占據著重要地位，而HPV的發生率和持續性在妊娠期間較高，并隨著妊娠過程而增加，是由于激素變化和/或局部免疫抑制所致[9]。

一些血清腫瘤標志物，由于血清水平存在顯著的生理變化，缺乏敏感性和特異性，我們平時常用的腫瘤標志物如CA15 -3、SCC、CA125和AFP水平在妊娠期升高，因此并不推薦監測上述指標，而CEA、CA 19-9、LDH、AMH和HE-4水平在妊娠期變化并不明顯，原則上可以通過監測它們從而實現對腫瘤的監測[10]，但是目前現存的結論仍缺乏說服力，仍需要大量的研究數據支持。有研究報道CYFRA水平升高與疾病分期、腫瘤大小、淋巴血管侵犯和淋巴結轉移有關，而NOTCH3核表達和HIF1、CD24、CD34過表達與宮頸癌預后不良相關[6]。

對于細胞學發現的低級別病變可推遲至產后再行進一步檢查；而高級別病變（HSIL），非典型腺細胞（AGC）、原位腺癌 （AIS）或婦科檢查時肉眼可見宮頸外觀異常，需進一步行陰道鏡活檢以排除浸潤性腫瘤。排除浸潤性癌，宮頸癌前病變可推遲至產后治療，因為其進展為浸潤癌的可能性非常小0～0.4%[11]。

對于妊娠期宮頸癌，B超和M R I為妊娠期腫瘤評估首選的影像學檢查，可在三維空間評估腫瘤大小、浸潤深度及其與陰道、宮旁組織受累及淋巴結侵犯情況[12]。美國放射學會提出，到目前為止并未發現在妊娠期任何時間 MRI 暴露會對胎兒的發育產生影響[7]。Sileny N.Han等對22例妊娠期合并惡性腫瘤患者進行了WB-DWI/MRI檢查研究，初步研究的結果證實了WB-DWI/MRI對妊娠期癌癥婦女分期的可行性，WB-DWI/MRI可以準確的鑒別原發腫瘤的位置，與傳統的MRI分期相比，可以更準確的判斷淋巴結和遠處轉移的分期，且對胎兒不會造成不良影響[13]。妊娠期婦科腫瘤，CT檢查并不作為妊娠期患者的首選檢查。ZanottiFregonara等報道了6例妊娠合并惡性腫瘤患者應用PET檢查，提出妊娠并非PET檢查的禁忌證，但該研究例數較少，其安全性尚需要進一步驗證[11]。有研究指出核醫學檢查對胎兒的不良影響因示蹤劑的類型、給藥劑量和胎兒的體重而異，在氟-18脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（18FDGPET/CT）過程中，使用適當的水化和膀胱導管來減少胎兒的輻射。近期有研究表明果汁和類似的飲料可以作為造影劑且沒有不良副作用[13]，但是此研究缺乏妊娠期患者的研究數據，因此其安全性及可行性尚需進一步研究。而妊娠期子宮頸癌的確診診斷與非妊娠一致，主要依靠病理活檢。妊娠期宮頸癌除了要對腫瘤進行診斷和評估外，還需要對孕婦的妊娠情況進行評估。

3 治療

目前，大多數國家關于妊娠期子宮頸癌治療的共識和指南都是基于小規模的回顧性研究，沒有統一的治療方案。妊娠合并宮頸癌的綜合治療取決于多種因素，如腫瘤的臨床分期、孕齡、胎兒發育等，需要包括婦科醫師、腫瘤科醫師、產科醫師、病理學家和新生兒兒科醫師在內的多學科團隊為患者提供最佳的個性化治療策略，但應遵循基本的治療原則，包括FIGO(2009)宮頸癌臨床分期、淋巴結狀態、組織病理類型、孕齡、影像學評估、患者及家屬生育意愿等[3]。我們重點需要討論的是胎兒與母親的風險。將整個孕期分為三個階段：孕早期（0-20周）、孕中期（20-28周）、孕晚期（28周以后），孕期的不同，相應的治療亦不相同。患者及家屬有無繼續妊娠的期望，亦是制定治療方案中非常重要的一環。對于沒有繼續妊娠愿望的患者，治療與非妊娠期患者一致。

孕12周之前不建議行任何腫瘤內科治療及手術治療[15]。對于妊娠前三個月的治療選擇：（1）明確終止妊娠的治療，經腹部根治性子宮切除術和盆腔淋巴結清掃術，或者放化療；（2）觀察延遲至胎兒成熟，分娩后立即確定治療方案，包括手術或放化療；（3）妊娠至早中期時行子宮頸切除術及盆腔淋巴結清掃；（4）新輔助化療將分娩延遲至胎兒成熟，然后進行分娩和最終治療。Pedro T Ramirez等報道了一位孕6周，確診為低分化的鱗狀細胞癌，根據2009年國際婦產科聯合會(FIGO)診斷為 IB1期宮頸癌，病人強烈想要維持妊娠，在妊娠12周時，患者接受了雙側機器人盆腔淋巴結清掃術和簡單的陰道子宮頸切除術，+順鉑（50mg/m2)和紫杉醇(175mg/m2)方案新輔助化療，在第2周期化療結束后的第29天（孕28周時），患者出現了胎膜早破，剖宮產一重1020g的健康新生兒，分娩后患者接受了每周一次順鉑治療、23次外照射及近距離放射治療，隨訪27個月，無瘤生存，孩子健康[16]。侯彩英等報道了一例孕12周，確診為子宮頸低分化鱗狀細胞癌ⅠB1，患者無繼續妊娠愿望，給予藥物流產后，行經腹廣泛全子宮切除術 + 盆腔淋巴結清掃術，術后給予兩個療程化療后行放療，預后可[17]。在2009 年及 2014 年的國際婦科腫瘤學會（IGCS）和歐洲婦科腫瘤學會（ESGO）均提出了關于保留胎兒的子宮頸癌治療，對于 IA2 ～ IB1、腫瘤直徑大小＜2cm、淋巴結陰性的患者，可進行單純的子宮頸切除術或大的錐切，不推薦在妊娠期間進行根治性子宮頸切除術。

3.1 化療

對于晚期子宮頸癌，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy, NACT）是唯一可以保留胎兒至成熟的方案[5]。妊娠期間化療的影響取決于孕周和所使用的具體藥物，化療的副作用主要與先天性畸形有關[18]，在妊娠第一、第二和第三階段，化療所致先天性畸形的發生率分別為16%、8%和6%[19]。因此對于有繼續妊娠意愿的患者在妊娠前期應避免使用化療藥物，14周后，可以使用一些抗癌藥物，包括紫杉烷類、鉑類、蒽環類、依托泊苷類和博萊霉素。在孕35周后不建議化療，因為在最后一個化療周期和分娩之間的3周窗口期對孕婦和胎兒的骨髓恢復都很重要。妊娠患者使用的化療藥物劑量應與非妊娠者一致。Emanuela Rabaiotti等報道了一例孕17周診斷為ⅠB3期子宮頸鱗癌，進行4個周期紫杉醇聯合卡鉑NCTA，在孕29周產下健康女嬰，隨訪腫瘤無復發[20]。由于個體差異，不同患者對新輔助化療的敏感性不同，Ming-Zhu Li等報道了報道了一例對新輔助化療不敏感患者的治療過程，發現對新輔助化療不敏感的患者同步放化療和動脈內化療或許可作為一個治療選擇[21]，但目前上缺乏臨床數據，證實該方法的有效性。抗VEGF和其他抗血管生成藥物在懷孕期間是禁忌的。對于近幾年出現的靶向治療，目前仍缺少妊娠期間研究數據，在獲得安全數據之前，應避免在懷孕期間進行。

3.2 放射治療

妊娠期放療可能對發育中的胎兒造成傷害,包括胎兒死亡、畸形和生長障礙，并可能導致致癌效應，具體影響取決于當時的妊娠階段和放療計劃。放療產生的影響，我們分為確定性效應與隨機效應，前者發生在閾值劑量之上，其嚴重程度與劑量相關（如致畸性），而后者沒有閾值且其嚴重程度與劑量無明確關聯(如致癌性)[22]。鑒于胎兒對放療的敏感性，即便在治療期間采取足夠的預防措施保護胎兒，仍不可避免對胎兒產生影響。因此，在孕早期發現的患者，常需根據患者實際情況選擇合適的治療時機。對于局部晚期宮頸癌，推薦的治療方法是采用外束放療，每周進行放射增敏的鉑類化學治療，然后進行大劑量腔內近距離放射治療。當診斷發生在孕早期或孕中期時，不應延誤治療。可以考慮在妊娠晚期短暫延遲以允許胎兒肺成熟[23]。對于妊娠終止后需要進行放射治療的患者，建議對卵巢進行標記，以指導保留卵巢的放射治療，減少過早絕經的風險；或者行卵巢移位術，在Gubbala等人的大型薈萃分析中，5位作者報告了892例卵巢移位術后盆腔放療及/或近距離放射治療后的卵巢保存率為65%，且無病例發生轉移[24]。

3.3 手術治療

手術是大多數婦科腫瘤治療的基礎，在妊娠早期宮頸癌（IA1-IB2，根據最新FIGO分類）中主要有以下幾種手術方法：如大錐切術、簡單的子宮頸切除術和根治性陰道/腹部/腹腔鏡子宮頸切除術，隨著非妊娠期子宮頸癌研究進展，盆腔淋巴結陰性時，越來越多的人支持大錐切術或單純的子宮頸切除術切除術[25]。Ming-Zhu Li等報道了國內首例子宮頸部分切除術病例，經過治療及隨訪，母親和胎兒預后良好。Yoshihara等人比較了妊娠期腹部根治性子宮頸切除術和經陰道根治性子宮頸切除術患者的手術結果，結果表明腹部根治性子宮頸切除術組手術時間長，出血量多，兩組切除淋巴結數目無明顯差異[26]。Athanasios Douligeris等對1966年-2018年期間發表的10篇關于妊娠期子宮頸癌患者（共19名）行根治性子宮頸切除術的文獻進行了分析，發現所有進行手術的患者，胎兒死亡率為21.1% (n=4/19)，實現繼續妊娠的患者中有7位胎兒早產 (46.66%)[27]。對于妊娠期宮頸癌患者孕期是否應該進行根治性子宮頸切除術，仍是一個具有爭議的話題，Mina Umemoto等報道了5例行根治性子宮切除術的妊娠期子宮頸癌IB1患者，研究發現術后的患者具有極高胎膜早破和早產的風險，宮頸癌NCCN指南允許在懷孕期間進行[28]，但是法國并不推薦妊娠期間行根治性子宮頸切除術[29]，而在日本和其它一些國家還沒有共識。盆腔淋巴結轉移是影響宮頸癌預后的重要因素，雖然影像學可以鑒別可疑的腫大淋巴結，但病理診斷仍是必要的。一項回顧性研究對8例在妊娠3個月期間行陰道子宮頸癌根治術+盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結清掃的IB1期至IIIA期癌癥患者進行了研究，所有病例都有足夠的取樣，結果發現只有1例發生了自然流產[30]。而腹腔鏡或機器人淋巴結清掃可以考慮作為評估可疑淋巴結轉移的區域范圍的方法。到目前為止妊娠期子宮頸癌行根治性子宮頸切除術仍是一種實驗性治療方式，缺乏大規模安全數據支撐，為了患者及胎兒的安全我們可以考慮將手術推遲到分娩后進行。由于經陰道分娩會導致腫瘤撕裂、大出血和經會陰切開處腫瘤細胞植入，且宮頸癌會堵塞產道，因此妊娠期子宮頸癌患者的分娩一般選用剖宮產[31]。患者在分娩之后應對胎盤進行檢查，是否存在胎盤轉移，雖然胎盤轉移十分罕見，一些兒科腫瘤中心的專家推薦對新生兒進行3個月隨訪[32]。為了避免新生兒疾病及早產兒相關后遺癥，一些文獻推薦37周之前不應進行誘導分娩。

對于妊娠期子宮頸癌患者剖宮產術后是否能母乳喂養，有文獻指出對于目前沒有進行化療或靶向治療，且距離上一次用藥超過3周，對于這類患者原則上可以進行母乳喂養，Stephen Stopenski等對在懷孕期間被診斷為癌癥并嘗試母乳喂養進行了一項前瞻性研究，研究發現在所有接受新輔助化療的女性并未出現任何的哺乳期改變及小葉萎縮，且最終均成功進行母乳喂養[33]。

4 預后

綜合分析國內外文獻，患者的預后與臨床分期、淋巴結狀態、組織病理類型、孕齡以及患者及家屬有無維持妊娠意愿等相關。其中腫瘤大小是一個獨立的危險因素。而妊娠期子宮頸癌的診斷和治療是一項挑戰，需要多學科的團隊合作來及時評估孕齡、胎兒情況，確定最佳的治療方案。為減少胎兒輻射暴露，檢查首選MRI和超聲。手術原則上可以在孕12周后的任何時刻進行，為了患者及胎兒安全，一般推薦延遲至產后進行。通常情況下，妊娠期間不建議放療，放射治療通常推遲至產后。理想情況下，系統治療應該盡可能地遵循非孕期患者的標準方案，同時確保胎兒的安全。但是在孕期很多藥物不能使用，因此我們在制定治療方案時應該全面考慮到可能存在的潛在風險和并發癥。