糖尿病視網膜病變篩查方法的進展

李東東，李觀燕，李會琳

（1.長治醫學院研究生院，山西 長治 046000；2.長治醫學院附屬和濟醫院，山西 長治 046000）

0 引言

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種全球性的公共衛生疾病，預計到2040年將影響6.42億成年人，DR會影響1/3的DM患者，而DR是全球失明的主要原因，且視力損傷不可逆[1-2]。因此，DR篩查對DM患者來說十分必要，可以有效降低DR致盲的風險。隨著互聯網技術的飛速發展，超廣角、遠程醫療、人工智能等技術備受關注[3]。本綜述旨在描述DR篩查方法的應用進展。

1 傳統篩查方法及其進展

1.1 眼底彩照

眼底彩照一直是篩查和分級DR嚴重程度的金標準，圖像是通過ETDRS-7標準視野(7SF)獲得的，但只能獲得30%的視野，大面積的視網膜無法顯示[4-5]。為了克服這種不足，2000年歐堡公司新穎地推出了使用大橢圓鏡獲取200°的眼底廣角全景圖像（ultrawide field retinal imaging,UWFI），在不散瞳的情況下可以觀察到82%的視野，其特異性和敏感性為76%，且UWFI圖像獲取時間顯著縮短，患者能更好的配合[6-7]。許多小型研究比較了UWF圖像與臨床檢查以及標準7SF圖像對DR嚴重程度的評估，發現兩者之間有良好的一致性[8]。綜上所述，UWF無論與散瞳或非散瞳眼底照相相比，在檢測DR方面具有高靈敏性，且操作簡單，省時省力，可作為DR的初篩工具。

1.2 激光掃描檢影鏡

激光掃描檢影鏡（scanning laser ophthalmoscopy , SLO）是利用激光掃描視網膜而獲得眼底圖像，可以在不同的入射波長下提供高分辨率的數字圖像，且不受屈光介質混濁及瞳孔直徑的影響[9-10]。超廣角激光掃描檢影鏡（wide-field scanning laser ophthalmoscopy, WSLO）是一種新型的非散瞳眼底成像設備，范圍可達180-200°的清晰視野。有研究比較了WSLO與標準7SF立體彩色照相對DR篩查的診斷性能，表明兩者之間具有良好相關性[11-12]。可見，該成像技術可為DR篩查提供有利條件，然而，到目前為止，還沒有實質性的試驗應用WSLO作為一種篩選工具在臨床實踐中進行[11-12]。

1.3 光學相干斷層掃描

光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)是一種高分辨率、非侵入性、非接觸性對視網膜后極部成像的橫斷面技術，可以定性、定量評估DR，特別是在黃斑囊樣水腫（diabetic macular edema, DME）方面[12-13]。與眼底立體照相和裂隙燈顯微鏡相比，OCT在診斷DME方面有較好的表現，敏感度高于眼底彩照，是目前診斷和監測DME的金標準[12,14-15]。Leng等人[16]的研究結果表明：頻域OCT發現15眼有視網膜微動脈瘤，診斷率為88%，而金標準FFA診斷率為100%，說明兩者相關性很好。

1.4 眼底熒光素血管造影

眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)是目前觀察視網膜血管的金標準，已用于評估脈絡膜視網膜疾病30多年，可評估DR的嚴重程度[12]。超廣角眼底熒光素血管造影(ultrawide field fundus fluorescein angiography,UWFFA)使視網膜可視化范圍達到外周200°[7]。Wessel[17]等人在118名DM患者218只眼中進行UWFFA與標準7SF的比較研究，結果顯示:UWFFA可視化視網膜面積比標準7SF高3.2倍，視網膜無灌注區面積高3.9倍，新生血管面積高1.9倍，全視網膜光凝面積高3.8倍；但該技術是一項有創技術，存在不良反應，且費用較貴，操作復雜，不適合大范圍DR篩查。

2 遠程醫療

遠程醫療利用電信技術和醫療設備技術，將眼科技術與電子信息(如醫療記錄)相結合，將病人的病史、檢查和眼底圖像發送給眼科專家,制定適當的治療和管理計劃，并將信息反饋給提供者和病人[18-19]。近年來，遠程醫療已廣泛應用于糖尿病及其并發癥的護理[18]。遠程醫療主要是由獲取視網膜圖像的設備、眼科閱片專家以及將結果和治療反饋給病人的協作基地組成，其中獲取視網膜圖像設備的更新是遠程醫療發展的關鍵[20-21]。Zhang[22]等人在杜克眼科中心進行了一項前瞻性研究，共納入56名DM患者111只眼，采用便攜式、非接觸、非散瞳、45°視野的手持數碼視網膜照相機（Pictor）拍攝散瞳前后的眼底圖像，與散瞳后臨床檢查對比，比較DR篩查的敏感性和特異性，結果表明：診斷視力受損DR的總體敏感性為64%-88%，特異性為71%-90%。所以，Pictor可以獲得足夠質量的視網膜圖像來篩查DR，具有高靈敏性和高特異性。超廣角眼底照相能獲得100-200°視網膜范圍，很多人將其應用于遠程醫療中，Silva[23]等人的研究表明與非散瞳眼底照相相比，UWFI減少了71%的不可分辨率，減少了28%的圖像評估時間，DR診斷率為38.4%，視力受損DR為14.5%，9%的DR提示外周病變更嚴重。可見采用UWFI可能會提高DR遠程保健方案的效率，但其主要障礙包括成像設備所需的大量資金[7,23]。

總之，遠程醫療的迅速發展，可以增加DR篩查和早期檢測的有效途徑，提供定期監測、及時隨訪以及進行DR的早期治療，降低DR致盲率，但仍需更新、更便攜、更經濟的設備[7,19]。

3 人工智能

人工篩查DR需要眼科醫生對患者眼底圖片進行分析、分級，這種方法不僅受眼科醫生臨床經驗的影響，而且工程量大、主觀性強、易疲勞、費時費力，使得DR篩查的有效性和準確性受到一定程度的影響[24]。而人工智能 (artificial intelligence, AI)利用機器學習和深度學習 (deep learning, DL)開發自動化的DR檢測算法，在一定程度上彌補了人工篩查的短板[25]。機器學習是AI目前較為熱門的方向之一，其中DL是一種最先進的機器學習技術。新加坡的Ting[26]等人評估了基于DL識別DR的能力，結果顯示：檢測增殖性糖尿病視網膜病變（Proliferative diabetic retinopathy, PDR）的敏感性為90.5% ，特異性為91.6% ，威脅視力DR的敏感性為100% ，特異性為91.1%，說明DL對DR篩查具有高靈敏性和特異性。

卷積神經網絡(convolutional neural network, CNN)是一類包含卷積計算且具有深度結構的前饋神經網絡，是DL的代表算法之一[27]。Abramoff[28]等人在2013年公布了愛荷華州檢測計劃(owa Detection Program,IDP)檢測可參考的糖尿病視網膜病變（referable diabetic retinopathy, RDR）結果：靈敏性為96.8%，特異性為59.4%；而其[29]等人在2016年的研究中表明，將CNN與現有的DR檢測算法結合起來（IDx-DR），提高了RDR的檢測水平，并使用公共數據集Messidor-2檢測RDR，其敏感性為96.8% ，特異性為87% ；說明將CNN用于DR篩查提高了檢測RDR的水平，且IDx-DR在2018年成為第一個被美國食品藥品管理局（FDA）批準進行DR篩選的AI設備。

EyeArtTM是基于智能手機應用程序的眼底圖像和AI自動篩查系統的軟件[30]。Rajalakshmi[31]等人利用EyeArtTM驗證了一種基于智能手機的眼底照相系統用于DR篩查,其結果表明:AI檢測任何DR的敏感性和特異性為95.8%、80.2%，威脅視力DR的敏感性和特異性為99.1%、80.4%，說明基于FOP智能手機的AI對DR和威脅視力DR 的檢測具有很高的敏感性，可作為DR篩查的初步工具，尤其適用于不發達的邊遠地區。

4 結語

早篩查、早診斷、早治療DR是預防視力下降的有效方法。隨著DM患者日益增多，影響視力的DR患病率也上升，DR篩查的任務越來越重，這就意味著需要更簡便的眼底成像技術。傳統的成像技術已經不能滿足；遠程醫療為不發達偏遠地區的患者提供了機會，但需要更先進的技術來解決；AI是近年來興起的一種新型的DR篩查方法，大大提高了DR的篩查率，隨著科技的發展，AI有望成為DR或其他疾病篩查的主力軍。