高海拔地區世居居民高血壓藥物治療進展

李杰，米瑪國杰，趙英強

高血壓是危害人類健康的慢性非傳染性疾病，也是心腦血管疾病的獨立危險因素［1］。近年研究表明，隨著海拔（海拔≥2 500 m）增加人體血壓隨之升高，因此高海拔地區高血壓發病率明顯增高并受到越來越多的研究者關注［2］。我國西藏自治區平均海拔為4 500 m，該地區具有海拔高、低壓低氧、寒冷等地理環境，當地居民習慣食用酥油、高脂、高鈉食物，飲酒且文化水平不高，上述因素均是導致該地區居民高血壓發病率遠高于平原地區的原因［3-5］。據研究報道，西藏自治區18～69歲居民的高血壓患病率、知曉率和治療率分別為36.5%、39.1%、14.6%［6］，同時高血壓也是西藏地區內科住院患者的首要病因［7］。MINGJI等［8］對8項西藏地區高血壓患病率與海拔高度關系的相關研究進行系統評價，共包含16 913名參與者，結果顯示，海拔為3 000～4 300 m，高血壓患病率為23%～56%，且海拔每增加100 m，則高血壓患病率增加2%。此外，還有研究表明，高海拔地區高血壓多存在晝夜節律消失現象，常見表現為夜間血壓下降不足或24 h血壓持續升高［9］；高海拔地區還會對心腦血管系統造成損傷，常會引起高血壓的嚴重并發癥，如高血壓心臟病、腦卒中、心力衰竭等［10］，這給西藏地區世居居民的健康造成了嚴重威脅。因此，有效的降壓藥物對于高海拔地區高血壓患者具有重要意義。基于此，本文主要綜述了高海拔地區世居居民高血壓藥物治療進展。

1 高海拔地區高血壓患者常用降壓藥物治療效果

目前，世界范圍內對于降壓藥物均有眾多循證證據，多推薦β-受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renal angiotensin aldosterone system，RAAS）阻滯劑、利尿劑及鈣離子拮抗劑作為首選降壓藥物［11-12］。但在高海拔地區低壓低氧環境下，導致血壓升高的機制是多方面的，故治療時必須考慮藥物與低壓低氧條件下機體代償機制的關系。實際上，高海拔地區機體適應機制會影響許多降壓藥物的靶向生物途徑。因此，高海拔地區高血壓患者的常用降壓藥物治療效果與平原地區高血壓患者有所不同。

1.1 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑能選擇性地結合β-腎上腺素受體，從而拮抗神經遞質和兒茶酚胺對β受體的激動作用。而長期低壓缺氧可導致人體周圍動脈化學感受器被激活，從而刺激髓質中的腎上腺素能中心，增加腎上腺素能活性，進而促進血漿和尿液中兒茶酚胺水平增加并導致血壓升高。目前，有一項研究是針對急性暴露于高海拔地區的健康受試者給予非選擇性β-受體阻滯劑卡維地洛治療，結果顯示，卡維地洛可以有效控制健康受試者血壓，但會降低其動脈血液中血紅蛋白的氧飽和度和運動耐量［13］。在同一研究中，針對急性暴露于高海拔地區的健康受試者給予選擇性β-受體阻滯劑奈必洛爾治療，結果顯示，奈必洛爾在保持降壓的同時對夜間血壓生理性降低更加有效，且對運動耐量的影響較小［14］。目前，尚無β-受體阻滯劑對高海拔地區世居居民高血壓治療效果的相關數據。

1.2 RAAS阻滯劑 RAAS阻滯劑包括血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB），其中ACEI類藥物包括卡托普利、依那普利、貝那普利等；ARB類藥物包括厄貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等。

有薈萃分析結果顯示，藏族人血管緊張素轉換酶基因型頻率低于低地人［15］。LIU等［16］研究表明，血管緊張素轉換酶基因型與西藏高地女性高血壓相關。但遺傳差異是否會影響ACEI類藥物對高海拔地區世居居民高血壓的治療效果尚不清楚。并且為了適應高原地區低壓低氧環境，高海拔地區世居居民的促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）水平升高，紅細胞代償性增多，血液黏度增高，血容量增加，易導致血壓升高。研究表明，在高海拔地區暴露6個月～2年的海平面居民EPO水平亦會升高［17］。NARVAEZ-GUERRA等［18］研究證實，紅細胞增多癥是安第斯高海拔地區人群發生高血壓的獨立影響因素。EPO與血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AT-Ⅱ）密切相關［19］。研究表明，在高原紅細胞增多癥和24 h尿蛋白排泄＞150 mg的安第斯高海拔地區人群中，采用低劑量依那普利治療2年后受試者不但血壓穩定，且血紅蛋白濃度和蛋白尿亦減少［20］。但低壓低氧和高海拔的其他代償機制是否也會引起AT-Ⅱ增多，導致血壓升高尚未知。

在不同海拔地區，RAAS阻滯劑降壓效果并非完全一致。研究表明，替米沙坦對3 400 m海拔高度人群的降壓效果與海平面相似，但對5 400 m海拔高度人群的降壓效果卻與安慰劑相似［17］，其原因可能與5 400 m海拔高度時機體RAAS激活被抑制有關，也可能與受試者暴露于高海拔地區的時間長短相關。既往研究表明，急性暴露于高海拔地區的平原高血壓患者血漿腎素、血管緊張素和醛固酮水平均會降低，但在高海拔地區居住12 d后上述指標又開始升高［21-22］。因此，評估降壓藥物對進入高海拔地區的低地人群的治療效果時必須考慮暴露于高海拔地區的時間。

目前，對比不同RAAS阻滯劑對高海拔地區高血壓患者降壓效果的研究有限。一項評估纈沙坦與依那普利對在不同海拔高度（100 m、1 538 m、2 600 m）生活4周的142例輕度高血壓患者治療效果的隨機對照試驗表明，采用纈沙坦與依那普利治療后患者的診室血壓相似，但纈沙坦較依那普利安全性更高［18］。

研究表明，西藏高地居民血漿醛固酮水平高于平原地區健康者［23］，但目前尚無安第斯高海拔地區的世居居民血漿醛固酮水平變化的相關數據。慢性高原高血壓患者長期暴露于高海拔地區時血漿醛固酮水平與血壓的關系或醛固酮受體阻滯在高海拔高血壓發生機制中的潛在作用尚不清楚。

1.3 利尿劑 目前，臨床研究中治療高海拔地區高血壓患者的利尿劑主要為碳酸酐酶抑制劑。研究表明，碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺主要用于預防和治療急性高山病，其可通過影響周圍血管、心臟和神經系統而調節血壓［24］。研究表明，在急性暴露于高海拔地區的平原高血壓患者中，乙酰唑胺具有較強的降壓作用［25］，分析其機制可能與乙酰唑胺能促進亞硝酸鹽生成一氧化氮，進而促進血管舒張有關［26］；也可能與乙酰唑胺降低外周化學感受器的敏感性，進而抵消高海拔居民的交感神經系統激活有關［27］。但乙酰唑胺容易引起脫水和電解質失衡［28-29］，應引起臨床重視。目前，關于碳酸酐酶抑制劑治療高海拔地區世居居民高血壓的研究尚未見報道。

1.4 鈣離子拮抗劑 目前，采用鈣離子拮抗劑治療高海拔地區世居居民高血壓的相關數據尚未見報道。高海拔心血管研究（HIGHCARE）將100名未經治療的輕度高血壓患者急性暴露于高海拔地區（3 260 m）后患者血壓升高，并比較了治療組（在急性暴露期和回到海平面后給予替米沙坦80 mg聯合硝苯地平緩釋劑30 mg治療）和對照組（在急性暴露期和回到海平面后均給予安慰劑治療）患者的臨床療效，結果發現治療組患者降壓效果明顯，且患者治療耐受性良好［30］。

1.5 中藥 中藥在青藏高原人群中應用較多，其中紅景天、綠蘿花、藏紅花、羅布麻葉等均是治療高血壓的常用藥物［31］。但目前研究表明，僅紅景天能明顯縮短急性暴露于高原的青年血壓恢復正常時間［32］。

正在進行的INTERVENCION試驗［33］是一項評估三類一線降壓藥物（噻嗪類利尿劑、血管緊張素受體阻滯劑及鈣離子阻滯劑）治療居住在不同海拔地區高血壓患者的隨機試驗，期待該試驗結果能對高海拔地區世居居民高血壓的治療有所裨益。

2 藏醫對高海拔地區原發性高血壓的認識

世居青藏高原的藏族人民在幾千年的歷史中創造了璀璨的文化，其中“因地制宜”孕育出的藏醫藥文化正是針對高原環境的高原醫學。當前普遍認為高血壓屬于藏醫學中“查隆堆蒼病”，早在公元16世紀，隆堆?堆孜晶美的《藏醫如意大全》就有對此病的記載。公元16世紀以后的大部分藏醫臨床札記中，均詳細闡述了“查隆堆蒼病”的臨床癥狀和治療方法［34］。高血壓屬于藏醫學中三大基因中的“隆”紊亂癥之一，“查隆堆蒼病”的字面含義為查是血液、隆是氣、堆蒼是上涌的意思。《四部醫典》和《秘訣補遺》等藏醫經典中這樣描述：認為“查隆堆蒼病”是由于人體正常的隆查（氣血）紊亂，使其運行方式和方向改變，上涌于心、頸、腦部而引發頭疼、眩暈、耳鳴、心悸、胸悶、氣促、失眠、肢體麻木等癥狀的疾病。關于“查隆堆蒼病”的病因病機，《藏醫如意大全》［35］中有曰：“此病的主要原因是隆和血。饑渴、失眠、高寒、多嘴、長期待在水聲旁邊、心亂、傷心、喝涼茶等引起隆性查隆堆蒼。曬太陽、飲酒等引起血性查隆堆蒼，此兩種疾病叫查隆堆蒼病。”這充分體現了高血壓的發病是受到高海拔地理環境的影響。

3 高海拔地區原發性高血壓患者藏藥治療情況

公元18世紀整理的藏醫經典臨床札記《利樂新月之光》［36］中有曰：“查隆堆蒼病是隆推升病血而引起，主要臨床癥狀有頭暈、頸項板緊、呼吸急促、胸悶、心悸等，治療此病的主要藥物是十五味沉香丸、二十味沉香丸、三十五味沉香丸、二十四味沉香丸（拉脈丸）等。”以上藥物中君藥均是沉香，沉香在藏藥中具有清熱養心、養神經的功效；沉香所含沉香醇具有止喘、改善睡眠的作用，白木香酸具有麻醉和鎮痛的作用；沉香水煎具有短暫降壓的作用［37］。

文成當智等［38］收集藏藥治療高血壓的137例臨床醫案并分析其方劑藥性特點，結果顯示，137例高血壓患者中隆型高血壓44例，查型高血壓57例；所用方劑共103首，使用頻次由高到低依次為二十五味余甘子丸（96次）、七十味珍珠丸（80次）、八味沉香丸（75次）、三味甘露散（62次）；所用方劑涉及組方藥物共332種，其中訶子、余甘子、木香、沉香等使用頻率最高；組方藥物關聯分析發現，草果為首的紅花、肉豆蔻、天竺黃、丁香、豆蔻等的關聯性較強，上述6種藥物是藏醫聯合用藥時保護臟腑和調節胃火的關鍵藥物；所用方劑藥性以涼、鈍、稀、糙等為主，功效主要是治療因熱、銳、臭、黏等特性引起的血熱、血液黏稠、脈絡堵塞，主要治療查隆病、查培病（多血癥）等。筆者總結藏藥治療高血壓的原因是“清血熱-通脈絡-調胃火”三位一體，主治高血壓的同時兼顧調理心血管和胃腸代謝功能，這可能是藏藥治療高血壓效果確切且持久的原因。次仁達瓦等［39］應用甘露調血粉劑和卡擦藏藥聯合飲食起居療法治療104例1～2級高血壓患者，結果顯示，62例1級高血壓患者和17例2級高血壓患者血壓控制在參考范圍，自覺癥狀消失或減輕者達90%以上。貢巴加等［40］運用網絡藥理學與分子對接技術研究傳統藏藥佐木阿湯治療高血壓的生物學過程，并對藥物關鍵靶點、信號通路等進行分析，結果證實佐木阿湯可通過調節RAAS、平衡細胞內鈣離子和鈉離子濃度、調節血管收縮/舒張功能而發揮降壓作用，這也反映了藏藥治療高血壓的多成分、多靶點、多途徑等調控理念。米瑪卓嘎等［41］應用藏藥察門贊丹久喜治療50例查隆病（原發性高血壓）患者，結果顯示，用藥后患者眩暈、頭痛和胸悶等藏醫癥候緩解，收縮壓和舒張壓均明顯降低。

除藏藥外，油灸、熏香和放血等特色療法也具有輔助降壓作用。切軍加等［42］對31例“查隆堆蒼”隆型上涌者給予傳統藏藥平隆補身藥聯合穴位油灸治療，結果顯示，治療后患者血壓降低、臨床癥狀減輕。此外，經常在屋內熏一些對調節氣血有特效的藏藥——三十一味沉香粉劑還能防止體內“隆”的壓力，進而起到降壓作用［43］。吉先才讓等［44］研究表明，藏醫放血療法對查隆病患者的血液流變學指標影響較大，尤其對血液黏稠指標改善明顯；此外，藏醫放血療法可降低收縮壓，但對舒張壓無明顯影響。

綜上，具有悠久歷史的藏藥對世居高海拔地區原發性高血壓患者具有較好的降壓效果，且能很好地緩解患者的不適癥狀。但目前關于藏藥對高海拔地區原發性高血壓患者的治療效果、靶器官保護作用及安全性仍缺乏規范的研究證據，尚需進一步探究。

4 小結

世界各地約有8 300萬人生活在2 500 m海拔以上［45］，意味著有大量高血壓患者生活在高海拔地區，且鑒于高血壓對心血管疾病的影響，故高海拔地區高血壓的治療已成為研究熱點。但高海拔地區的地理環境特殊，且暴露于高原地區的時間不同，機體的代償機制和病理生理改變不同，而這又影響了常用降壓藥物的治療效果。目前的研究提示RASS阻滯劑相對具有較好的降壓效果；此外，藏醫藥起源、發展于高原地區，具有較好的降壓效果，但尚缺乏循證證據的支持，均有待進一步探究。

作者貢獻：李杰進行文章的構思與設計，可行性分析，文獻/資料整理，撰寫論文；李杰、米瑪國杰進行文獻/資料收集；趙英強進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。