非HIV 人群患肺孢子菌肺炎危險因素與診治進展

何婷

(重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，重慶 400016)

0 引言

肺孢子菌(Pneumocystis carinii)是一種定植于肺部，可造成機會性感染的真菌，在20 世紀80 年代作為AIDS 患者常見的機會性感染而為人熟知，但隨著對HIV 的早期有效防控措施，使得獲得性免疫缺陷人人群中肺孢子菌肺炎發生機率大大減少，而隨著腫瘤患者放化療藥物的廣泛應用、臟器骨髓移植、腎臟衰竭需長期透析治療等非HIV 免疫功能受損的患者人數的逐漸增多，非HIV 人群中肺孢子菌感染的發生率顯著增加。在多個關于HIV 陽性的PCP 患者與非HIV 的PCP患者臨床表現與預后的研究對比發現，非HIV 的PCP 患者病情進展更快，病死率更高，但目前國內各基層醫院對該類人群缺乏足夠正式重視，且目前對該疾病高危人群的診斷預測及預防性治療尚無明確有效的定論。本文對非HIV 人群肺孢子菌肺炎危險因素探討及診治進展進行綜述，以期增進臨床工作者對該疾病認識，進而更好的指導臨床工作。

1 病原學與臨床特點

肺孢子菌是一種機會性病原體，有明顯的宿主特異性，其中感染人類的為卡氏肺孢子菌，主要寄生于人體肺部，研究表明1-2 歲嬰兒即有該真菌感染。肺孢子菌肺炎(pneumocystis jirovecii pneumonia，PCP)是由肺孢子菌感染引起的呼吸系統機會性感染，最初因發生于艾滋病患者而被識別，作為艾滋病常見的并發疾病，也是導致艾滋病患者死亡的常見原因之一。肺孢子菌肺炎臨床表現無特異性，其主要表現為發熱、干咳、呼吸急促、胸痛、疲乏等，隨著病情進展，逐漸出現進行性呼吸困難。查體可表現為癥征不相符，甚至雙肺聽診可無異常，容易被忽視，常常與其他肺部感染之間難以相互鑒別。胸部影像學中常可表現為雙肺單發或多發磨玻璃影、斑片影、結節影及肺氣囊征。

2 非AIDS 肺孢子菌肺炎研究現狀

但近年來，隨著免疫抑制劑的使用、合并慢性肺部基礎疾病人數的增多，非HIV 免疫功能受損的患者人數的逐漸增多(包括惡性腫瘤，慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病，長期服用激素以及那些接受器官移植后長期服用免疫抑制藥物的患者)，這類人群中肺孢子菌感染的發生率顯著增加，且相較于HIV 感染人群采用高效抗逆轉錄病毒治療”(HAART)及經驗性的臨床診療模式后病死率已有顯著下降[1,2]，非HIV 免疫抑制人群的PCP 預防并不受重視，且臨床表現缺乏特異性，疾病進展快，已有研究證明非AIDS 人群中的病死率明顯高于AIDS 人。國外有報道PCP 患者中59%是NHIV 患者，死亡率為27%，明顯高于HIV 感染者的4%，在血液病、腫瘤、風濕性關節炎患者人群中PCP 的死亡率高達35%-55%。并有研究發現NHIV-PCP 中位生存時間為3 個月，明顯短于HIVPCP 的12 個月。

3 危險因素

目前國內外文獻均對該類疾病危險因素進行過相關分析，已報道的經校正年齡、吸煙史、性別等混淆因素后宿主常見危險因素有惡性腫瘤(尤其是血液系統疾病)、風濕免疫系統疾病(包括系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、皮肌炎/多發性肌炎[3]、長期使用免疫抑制劑(包括類固醇激素[4]、環磷酰胺、甲氨蝶呤、環孢素、霉酚酸鹽)、接受器官移植、CMV 共感染[5]、使用利妥昔單抗(Rituximab)、使用抗胸腺細胞球蛋白、低BMI、低蛋白血癥等[6]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期發生PCP 定植機率較穩定期也有極大增加。并有文獻分析淋巴細胞減少[7]、乳酸脫氫酶(LDH)升高、CD4+T 淋巴細胞減少對PCP 感染具有預測意義[8,9]。

4 診斷

4.1 臨床表現

肺孢子菌肺炎臨床表現并無顯著特異性，隨著疾病逐漸發展，其可能出現典型表現如發熱、干咳、呼吸急促、胸痛、疲乏等，也可能出現腹瀉、乏力、消瘦等非特異性表現。查體方面可能出現呼吸急促、心跳加速等表現，且可能出現嚴重的臨床表現與體征不符合。而在此類免疫力低下患者中多合并有其他細菌、病毒的感染，此時查體肺部可聞及明顯濕啰音。PCP 患者影像學早期表現多無特異性，甚至可能并無顯著改變。隨著疾病逐漸加重，多以胸部CT 上出現多發磨玻璃征、鋪路石樣改變，此外，部分患者可出現單發或多發結節影。

4.2 實驗室檢查

4.2.1 病原學檢查

PCP 診斷金標準為呼吸道標本中檢測出Pj。但Pj 無法在體外培養，目前多以誘導痰、鼻咽部分泌物、支氣管肺泡灌洗液或經支氣管鏡取得肺組織中鏡檢出Pj 滋養體或包囊，現常用的鏡檢染色方式有六甲基四胺銀染色、吉姆薩染色、甲苯胺藍染色等。而上述檢查往往需要足夠的標本量與真菌載量，并且與檢測者的經驗與主觀診斷有關。在非HIV 免疫低下人群中PCP 標本難以獲得，且標本載量較低，故而導致PCP診斷困難，且易漏診。

4.2.2 血清學檢查

BDG 為Pj 細胞壁的主要組成部分之一，在PCP 患者中BDG 較非PCP 患者升高，故而血清中高水平的BDG 多用以支持PCP 的診斷，而低水平的BDG 可能有助于在人群篩查中排除PCP。雖然國外有項回顧性研究報道當在PCR 檢測陽性的腫瘤患者中BDG 值＞200 pg/mL，可能提示PCP 感染，這與其臨床診斷一致[10]。然而目前尚無明確的界值用以區分Pj 的定植與感染，且在非HIV 患者中肺孢子菌負荷量低，已有研究表明在非HIV 的PCP 患者中BG 檢測存在一定假陰性，故而BG 陰性并不能用于排除非HIV 患者肺孢子菌感染。

4.2.3 分子生物學檢查

隨著分子生物學技術發展，目前已將聚合酶鏈反應技術用于PCP 的診斷中。PCR 技術檢測較前檢測方式具有更高的敏感性與特異性。其中實時定量聚合酶鏈反應(qPCR)提高了檢測的特異性，減少污染，還可根據Pj 基因序列對其耐藥性進行進一步探討；RT-PCR 檢測肺孢子菌的mRNA 的表達量更可用于判斷感染是否具有活動性。然而PCR 檢測技術尚未常規應用于PCP 的臨床診治[11]。

4.2.4 二代基因測序(NGS)

NGS 又稱高通量測序，該技術能夠對所收集的標本一次性讀取幾十萬至上百萬的序列，且無需對感染菌進行體外培養，快速識別感染類型，為病因不明的危重癥患者早期及時用藥爭取時機，對非HIV 危重癥患者尤為適用。但該檢測技術費用較高，對檢測者專業儲備要求高，目前更主要應用于危重癥患者，并未作為常規檢測手段。合理把握該檢查技術適應癥，能夠協助我們區分PCP 定植與感染，幫助臨床醫師明確病因，協助診療[12,13]。

5 治療與預防

目前治療肺孢子菌肺炎首選藥物為復方磺胺甲惡唑(SMZ-TMX)，其主要作用機制是抑制肺孢子菌的葉酸代謝，從而殺滅Pj，同時臨床中還多采用噴他脒、氨苯砜。而復方磺胺甲惡唑容易引起嚴重的不良反應，且已有研究表明部分病原菌二氫葉酸合成酶(DHPS)基因突變使之對復方磺胺甲惡唑耐藥。近年來卡泊芬凈逐漸應用于肺孢子菌肺炎治療中，其主要抑制β-(1，3)-D-葡聚糖合成。研究表明，相較于單獨使用復方磺胺甲惡唑，聯合卡泊芬凈治療PCP 可減少不良反應，增加療效。然而，由于缺乏病原學診斷，針對非HIV免疫低下人群卻未能采用有效的預防措施[14-16]，幾乎所有醫院關注的重點均在重癥PCP 患者，忽視了非重癥PCP 以及非HIV 的PCP，導致PCP 嚴重診斷不足，同時當重癥患者使用SMZ 治療效果不佳時亦無法科學地根據DHFS 基因突變情況進行抗PCP 方案調整。絕大多數醫生缺乏PCP 亦可在NHIV人群發病的意識，加上診斷手段的匱乏導致診治和研究水平低下。

6 小結

肺孢子菌相較于其他真菌，無法在體外進行培養，故而在疾病診斷中很難取得病原學依據，且其臨床表現多不具有特異性，目前我國多采用臨床診斷模式，即有艾滋病病史，并出現進行性呼吸困難表現，同時有典型的影像學改變，即考慮臨床診斷為肺孢子菌肺炎。而我國雖然PCP 高危人群眾多，但PCP 在非AIDS 人群中的流行病學資料缺乏，臨床重點關注重癥PCP，忽視非重癥PCP，采用此臨床診斷模式則容易出現漏診、誤診，造成這類患者容易被臨床忽視。