慢性血栓栓塞性肺動脈高壓手術適應證選擇及手術預后進展

劉展，劉曉鵬，林凡，鄭夏，孫光，甄雅南，劉鵬

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）被歸為第四大類肺動脈高壓［1-2］，是由肺動脈血栓纖維化轉化引起的一種肺動脈高壓，可導致肺動脈慢性阻塞并伴有微血管重構［3-5］，進一步引起肺血管系統的壓力和血管阻力增加，最終導致右心衰竭和過早死亡［6］，預后較差。有研究表明，平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP） ＞ 30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的CTEPH患者，若不經過治療，僅有10%的患者能夠存活3年以上［7］。據報道，在一般人群中，CTEPH的發病率約為每百萬人3.2～50人［8］。診斷CTEPH需要同時具備以下3個條件：（1）≥3個月的充分抗凝治療；（2）右心導管檢查，mPAP＞25 mm Hg，肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）≤ 15 mm Hg；（3）至少 1個節段肺組織存在灌注缺陷［3，5］。

肺動脈內膜剝脫術（pulmonary endarterectomy，PEA）為CTEPH患者提供了改善癥狀和預后的機會，在有經驗的中心，PEA的遠期效果非常好［9-10］。歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）/歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，ERS）指南推薦將PEA作為CTEPH患者的首選治療方案［3］。既往指南對PEA適應證的篩選過于嚴格，高齡、合并癥、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）與血栓負荷的不匹配以及一般情況較差等均是PEA的禁忌證［3］。診斷意識不到位、轉診觀念較差、缺乏規范的肺動脈高壓診治中心等導致許多患者喪失了手術機會，這也是患者不能接受手術、預后較差的原因。2015年ESC/ERS指南充分認識到了這一問題，并指出PEA的可行性是由眾多因素共同決定的，這些因素不可能輕易標準化，所有確診的CTEPH患者應接受手術可行性評估［3］。《中國肺動脈高壓診斷和治療指南（2021版）》［11］也推薦對CTEPH患者進行手術評估，如能手術，首選PEA。因此本文就CTEPH患者手術適應證選擇及手術的近、遠期預后進行綜述，以期為CTEPH患者手術選擇提供參考依據。

1 手術適應證及患者選擇

1.1 有經驗的中心 JENKINS等［12］在2017年定義了有經驗的中心，即有心胸外科手術經驗（包括深低溫停循環技術）以及經驗豐富的多學科團隊〔包括外科醫生、放射科醫生、麻醉醫生、重癥監護醫生、護士、體外循環師、呼吸治療師和能夠進行肺動脈球囊擴張成形術（balloon pulmonary angioplasty，BPA）的介入科醫生〕。而經驗豐富的外科醫生定義為每年主刀完成＞20臺PEA，或者3年完成手術例數＞40 例［13］。

1.2 手術可行性評估 鑒于目前尚沒有任何一種客觀的評分系統來評估PEA的可行性及風險，美國圣地亞哥大學加州分校（University of California，San Diego，UCSD） 的 MADANI教授強烈建議所有CTEPH患者應接受多次手術可行性評估，以確保患者不會因為技術原因而錯失根治性手術的機會［14］。在第五屆世界研討會上，CTEPH工作小組推薦經過一家中心評估不適合進行PEA的患者到另一家更有經驗的中心再次進行評估［4］。尤其是當患者首診的中心經驗相對匱乏時，強烈建議患者轉診至經驗豐富的中心進行再次評估。對于病變范圍手術可及的患者，高齡、合并癥等高危因素并不是PEA的絕對禁忌證。對于既往曾經評估不適合進行PEA的患者，再次就診時必須重新進行全面評估。PEA可行性評估中的關鍵點包括：（1）PEA是否能夠清除足夠多的血栓，術后肺動脈壓力及PVR能否降至正常；（2）PVR升高程度與血栓負荷是否相匹配，是否可以排除廣泛微血管病變的可能［15］。一旦被認定手術可行，PEA即是CTEPH患者首選的治療方案［3-4］。

參考UCSD最新的分級標準，CTEPH根據其血栓起始部位不同分為4型［16］：Ⅰ型病變為血栓及纖維組織起源于肺動脈主干或左、右肺動脈干；Ⅱ型病變為血栓及纖維組織起源于葉或葉間動脈水平；Ⅲ型病變為血栓及纖維組織起源于肺動脈段分支水平，近端肺動脈內膜近乎正常，剝脫時需要在每一個段分支內建立剝脫平面并進行剝脫；Ⅳ型病變為血栓及纖維組織起源于肺動脈亞段分支水平，此型是目前手術難度最高的病變，需要經驗極為豐富的中心才能完成。目前大多數外科中心可以完成Ⅰ、Ⅱ型病變及位于段分支水平的Ⅲ型病變手術，僅有少數中心能夠完成遠端Ⅲ型病變及Ⅳ型病變手術［13，17］。不過，隨著經驗的積累，越來越多CTEPH手術團隊能夠完成更多的Ⅲ型及Ⅳ型等遠端病變，并有效改善了患者的血流動力學和功能。因此，越來越多的中心開始建議，所有CTEPH患者，包括遠端病變較多的患者，應充分進行PEA可行性評估［17-20］。

近年來，國際CTEPH協會建立了在線CTEPH影像交流社區（www.cteph-association.org/educational-platform/），注冊用戶可以上傳影像及文檔，如肺動脈CT血管造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）、磁共振（magnetic resonance imaging，MRI），通氣/灌注（ventilation/perfusion，V/Q）掃描、肺血管造影檢查等的結果，上傳的資料將由專門的CTEPH專家小組進行討論并給出專業的意見。需要注意的是，專家團隊給出的意見僅是建立在影像學及病歷資料的基礎上，由于專家團隊無法直接見到患者并進行現場評估，因此其給出的建議僅能提供一定的參考。外科醫生還是需要根據患者的實際情況及自身的經驗決定最終的治療方案。鑒于PEA要求外科醫生必須有足夠的手術經驗，術者在評估患者手術可行性時必須充分考慮自身情況及手術技術水平。

1.3 手術安全性評估 對于病變范圍手術可觸及（即技術上可行）的患者，PEA是改善其遠期預后的最佳治療手段。不過，需要重視的是，手術也伴隨著相應的風險，包括心臟大血管外科手術的常規風險及PEA的特定風險，如肺再灌注損傷（約10%的患者發生［13］）等。因此，在評估患者PEA可行性時應充分考慮患者的風險/獲益比。PEA可行性評估要考慮的一般因素包括：年齡、身體狀況、可能導致手術失敗的嚴重合并癥，如嚴重的肺實質病變等。通過右心導管檢查獲取患者的血流動力學狀態也是PEA安全性評估的重要部分［3，21］。雖然術前高 PVR（＞ 1 000～1 200 dyn?s?cm-5）與術后死亡風險增加相關［12，16-17］，但高PVR患者的手術獲益也最大，這類患者往往能夠獲得更顯著的PVR改善［12，17］。因此，高PVR并不是PEA的禁忌證［12，16］。但需要警惕的是，若患者術前PVR較高，同時手術可剝脫的血栓性物質相對較少，則提示存在較嚴重的微血管病變［22-23］，是術后持續性或復發性肺動脈高壓的危險因素，但即便如此，對于有經驗的手術團隊來說，其也不是PEA的絕對禁忌證［24］。綜上所述，CTEPH患者術前評估最重要的環節在于規范的右心導管檢查，準確判斷患者病變范圍是否手術可及以及患者血栓負荷是否與PVR升高程度相匹配。鑒于PEA是目前CTEPH患者唯一可行的根治性治療方案及治愈機會，對于病變范圍手術可及且預期PVR能夠降至正常水平的患者，PEA沒有絕對禁忌證。

1.4 特殊類型患者的手術選擇 近年來，隨著圍術期死亡率的下降和手術經驗的增長，越來越多的CTEPH專家團隊愿意為重度肺動脈高壓和遠端病變患者進行手術［18，25-26］。有明確的慢性血栓栓塞但在休息狀態時肺血流動力學接近正常的患者也被認為是CTEPH的一種特殊類型［3］。其中一部分患者的mPAP高于健康人群，但低于CTEPH的診斷閾值［27-28］。目前，缺乏合適的術語來描述這種情況，在沒有肺動脈高壓的情況下將這類患者診斷為CTEPH顯然是不合適的，因此來自劍橋大學的團隊使用癥狀性慢性血栓栓塞性疾病（chronic thromboembolic disease，CTED）來定義這部分患者［6］。關于癥狀性CTED患者的治療目前仍存在爭議，可以考慮進行手術以改善癥狀，并改善顯著的V/Q不匹配，但也有學者支持定期隨訪及保守治療［29］。關于癥狀性CTED的治療決策，最重要的是要權衡手術的風險/獲益比，并與患者進行充分的溝通［27］。即使患者沒有任何癥狀，恢復閉塞的肺血管床灌注也是有益的（如可以消除患者剩余肺功能突然喪失的風險）。在某些有經驗的中心，已經開始為某些選定的癥狀性CTED患者進行PEA，以求改善患者癥狀，并預防潛在的慢性肺實質損傷和繼發性小血管病變發生［30-31］。

2 手術預后

2.1 血流動力學及心功能改善 大部分患者PEA后血流動力學能夠恢復至正常或接近正常水平。UCSD統計數據顯示，PEA 術 后 患 者 P VR 由 術 前 的 7 00～800 dyn?s?cm-5降 至 2 50 dyn?s?cm-5，下降了約 6 5%［18，32］。其他 P EA 后 明顯改善的參數還包括mPAP（由46 mm Hg降至26 mm Hg［18］）和中位6 min步行距離（由362 m增加至459 m［32］）。PEA后多數患者的心功能能夠明顯改善，美國紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級由術前的Ⅲ～Ⅳ級改善為Ⅰ～Ⅱ級［23］，同時生活質量也明顯提高［27］。血流動力學的改善是迅速的，但是心臟結構和功能的改善（逆重塑）通常需要更長的時間［33］。

2.2 圍術期死亡及預測因子 影響PEA患者預后的因素眾多，包括病程、CTEPH手術團隊經驗、術前PVR、患者身體狀況、NYHA分級、合并癥及血栓的分布等［10，17-18，28］。在較大的PEA中心，隨著技術的進步及經驗的積累，目前院內死亡率通常＜5%［20］。

在目前已知的因素中，較高的術前PVR可能與圍術期死亡風險相關［12，17，34］。在 U CSD，術前 P VR ＞ 1 000 dyn?s?cm-5患 者 圍 術 期 死 亡 率 為 4 .1%， 而 P VR ＜ 1 000 dyn?s?cm-5患者圍術期死亡率只有1.6%［18］。國際CTEPH注冊研究的數據顯示，術前PVR＞1 200 dyn?s?cm-5的患者圍術期死亡率約是 P VR為400～800 dyn?s?cm-5患者的 3 倍［32］。不過，需要再次強調是，高PVR患者往往能夠獲得更大的血流動力學改善及生存獲益。PVR＞1 200 dyn?s?cm-5的患者如果同時合并右心衰竭及遠端病變，則手術風險極高，需要在經驗豐富的中心進行手術，而手術成功的關鍵是確保清除足夠多的血栓［12］。術前體力活動明顯受限也是圍術期死亡的高危因素之一，且與術后殘余肺動脈高壓相關［32，35］。

2.3 術后殘余肺動脈高壓 即便手術成功，仍有將近1/3的患者術后可能出現持續性（或殘余）肺動脈高壓［36-38］。殘余肺動脈高壓的發生機制包括：（1）經驗不足的外科醫生無法完整清除遠端病變；（2）近端病變患者并發小血管病變［17，39］。殘余肺動脈高壓的確切發生率目前尚不清楚，因為許多中心并不會常規地對PEA后患者進行右心導管測壓。此外，目前國際上對殘余肺動脈高壓也沒有一致的定義［17］。

殘余肺動脈高壓仍然是PEA后早期并發癥和死亡的最重要原因。在國際CTEPH注冊研究中，16.7%的患者術后出現殘余肺動脈高壓，且此部分患者的圍術期死亡風險明顯升高［32］。同樣，在UCSD，出現殘余肺動脈高壓（PVR＞500 dyn?s?cm-5）和無殘余肺動脈高壓（PVR ＜ 5 00 dyn?s?cm-5）的患者總死亡率分別為10.3%和0.9%［18］。

2.4 遠期結果 根據現有研究報道，PEA后患者1年生存率約為90%，5年生存率約為80%，6～10年生存率約為70%［9，40-41］。在一項英國進行的隨訪項目中，PEA后患者5年生存率為92.5%，其結果顯示患者只要能夠順利度過圍術期，往往能夠獲得良好的遠期預后［42］。來自國際CTEPH注冊研究的數據顯示，PEA后患者1年生存率為93%，2年生存率為91%，3年生存率為89%，明顯高于未接受手術的患者［10］。最近我國一項多中心、前瞻性研究也得到了相似的結果，PEA后患者1、3、5、8年的生存率分別為92.6%、89.6%、87.5%和80.2%，PEA是CTEPH患者生存的獨立預測因素［43］。郭婷婷等［44］對279例未合并易栓癥的CTEPH患者進行隨訪，隨訪中位時間為24個月，隊列的總生存率為91.2%，與既往報道結果［9，40-41］基本一致。

在接受PEA的患者中，死亡風險與患者術前NYHA分級高、右心房壓高、腫瘤病史、肺動脈高壓靶向藥物的橋接治療、手術并發癥及同期進行其他心臟手術密切相關［10］。英國的一項研究成功地追蹤了880例PEA后患者的生存狀況，這些患者在接受PEA后進行了完整的隨訪，結果表明，mPAP、右心房壓和PVR高、心臟指數低與術后長期生存率呈負相關［9］。此外，來自歐洲CTEPH注冊研究的數據顯示，女性與CTEPH長期生存呈正相關〔校正后的危險比為0.66，95%CI（0.46，0.94）〕［45］。而中國醫學科學院阜外醫院的一項最新研究表明，對于老年CTEPH患者而言，貧血是其預后不良的獨立危險因素［46］。

3 小結與展望

綜上所述，所有診斷CTEPH的患者應充分進行PEA可行性評估。對于病變范圍手術可及且預期PVR能夠降至正常水平的患者，PEA沒有絕對禁忌證。CTEPH患者接受PEA治療，其血流動力學及心功能可以明顯改善，且遠期生存率優于未接受PEA治療的患者。但是，術前較高的mPAP、PVR以及心功能較差等是圍術期死亡及遠期預后不良的危險因素。對于此類患者，需加強圍術期管理及術后定期隨訪。對于癥狀性CTED患者的手術治療，仍然需要進一步研究來明確其遠期預后，而對于無癥狀性CTED患者的治療需進一步探討。PEA后仍有部分患者存在殘余肺動脈高壓，其定義目前尚無統一標準，同時其原因仍待進一步研究。

作者貢獻：劉展、劉曉鵬進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，并撰寫、修訂論文；林凡、鄭夏負責文獻/資料收集；孫光進行文章的可行性分析；甄雅南、劉鵬負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。