正性肌力藥物在心力衰竭患者中的應用進展

賈修彤，程功，賈碩，張驥，李兆

心力衰竭是因心臟的結構或功能發生異常改變，導致心室收縮、舒張功能障礙，進而引起的一組復雜的臨床綜合征［1-2］。流行病學調查結果顯示，我國成年人（＞35歲）心力衰竭患病率為1.3%，即約1 370萬人患心力衰竭［3］。心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現或終末期階段，多數急性心力衰竭患者經住院治療后部分癥狀緩解而轉為慢性心力衰竭，而慢性心力衰竭患者常因各種誘因導致病情急性加重而需住院治療，這種惡性循環造成心力衰竭患者死亡率和再住院率居高不下。近年臨床雖不斷改進了心力衰竭的治療策略，但我國心力衰竭患者住院率仍較高、預后較差，因此心力衰竭的治療技術仍有很大的提升空間［4］。

傳統正性肌力藥物作為臨床治療心力衰竭的重要手段，主要通過增加細胞內鈣離子濃度來增強心肌收縮力，增加心排血量，雖可有效改善血流動力學和臨床癥狀，但也會造成惡性心律失常、死亡等不良結局。因此，尋找能夠有效改善心力衰竭患者心臟收縮功能和臨床癥狀及降低住院率、不良事件發生率的藥物逐漸成為臨床研究的熱點。新型藥物需要更大規模的研究來證實療效，且需要更為先進的監測手段來規避藥物的潛在風險，從而能夠使心力衰竭患者最大獲益。本文結合現有研究對正性肌力藥物在心力衰竭患者中的應用進展進行綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 傳統正性肌力藥物

1.1 強心苷類藥物 強心苷類藥物是質膜的鈉-鉀-三磷酸腺苷（Na+-K+-adenosine triphosphate，Na+-K+-ATP）酶抑制劑，可分為外源性與內源性，其中外源性強心苷類藥物種類較多，包括地高辛、毛花苷C、洋地黃毒苷等。地高辛是臨床常用的典型強心苷類藥物，可通過抑制細胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性而升高心肌細胞內游離的Ca2+濃度，進而發揮正性肌力的作用，但該機制目前仍備受爭議。一項納入17 897例接受地高辛治療的心房顫動患者的研究結果顯示，患者死亡率與地高辛血藥濃度獨立相關［5］。2016年歐洲心臟病學會制定的《急性和慢性心力衰竭的診斷和治療指南》［6］將洋地黃類藥物的推薦證據級別由Ⅱa級降為Ⅱb級，如經規范藥物治療后仍有癥狀的射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者可考慮應用洋地黃類藥物治療（推薦證據級別為Ⅱb級，B類）。近期有項研究結果顯示，接受地高辛治療的老年腎病綜合征出血熱并心力衰竭患者再住院率低于未接受地高辛治療者，且地高辛用藥情況與其全因死亡率無關［7］。MALIK等［8］研究表明，對于接受常規藥物（包括β-受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑）+地高辛治療的慢性心力衰竭并HFrEF患者，停用地高辛可能會導致臨床不良事件發生。上述研究表明，地高辛可降低心力衰竭患者住院率，且慢性心力衰竭尤其是HFrEF患者應用地高辛治療有可能會降低不良事件發生風險。目前地高辛可降低心力衰竭死亡率的結論尚存在爭議，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［2］仍維持對地高辛的Ⅱa級推薦證據，并強調小劑量應用，且需要注意監測其血藥濃度。

1.2 兒茶酚胺類藥物 兒茶酚胺類藥物包括多巴酚丁胺、多巴胺等，其中多巴酚丁胺常廣泛用于治療心源性休克及各種類型的心力衰竭，其可通過刺激β1-腎上腺素能受體而維持正常心功能。一項隨機生存試驗（flolan international randomized survival trial，FIRST）結果表明，持續靜脈注射多巴酚丁胺與晚期心力衰竭患者死亡風險增加相關［9］；另有一項Meta分析結果顯示，多巴酚丁胺可增加急性失代償性心力衰竭患者死亡率及再住院率［10］。最新研究表明，多巴酚丁胺對心源性休克患者心臟指數的改善效果優于米力農，二者對患者血流動力學的影響無差異，但接受多巴酚丁胺治療者心律失常發生率較高［11］。根據上述研究可見，多巴酚丁胺可增加人體心排血量，同時增加心肌需氧量，進而導致心肌缺血、快速性心律失常和心室功能障礙發生風險增高。多巴胺的作用機制與用藥劑量有關，小劑量應用可激動多巴胺受體而擴張腎動脈，中等劑量應用可激動心臟β1受體而發揮正性肌力的作用，大劑量應用可激動心臟β1受體和外周血管α受體而導致外周血管收縮，增加心臟后負荷［2］。一項薈萃分析結果顯示，多巴胺與心功能障礙患者死亡率無關［12］。另有研究表明，既往有心力衰竭病史的膿毒癥患者應避免應用多巴胺［13］。目前臨床針對多巴胺的相關研究較少，且現有研究多存在一定偏倚，無法說明其對心力衰竭患者的獲益與危害。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［2］并不推薦正在應用β-受體阻滯劑的患者使用多巴酚丁胺和多巴胺（推薦證據級別為Ⅱb級，C類）。

2 新型正性肌力藥物

2.1 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑通過抑制環磷酸腺苷（cyclic adenosine phosphate，cAMP）降解而升高其在細胞內的濃度，增強心肌收縮力，直接擴張血管，其中米力農是其典型藥物。早期一項前瞻性研究結果表明，并未發現米力農可改善嚴重慢性心力衰竭患者的血流動力學［14］，該研究因米力農引起的藥物相關疾病發病率和死亡率過高而被提前終止。最新一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結果表明，射血分數保留的心力衰竭（ejection fraction retention in heart failure，HFpEF）患者對口服米力農緩釋制劑具有良好的耐受性，且米力農緩釋制劑可改善患者的運動耐量，但對患者的N末端腦鈉肽前體（N-terminal brain natrium precursor，NT-proBNP）水平無明顯影響［15］。米力農與兒茶酚胺類藥物不同，其并不是通過刺激心臟中的β1-腎上腺素能受體來維持心臟收縮功能，因此其可能是應用β-受體阻滯劑患者的首選正性肌力藥物。但米力農的血漿t1/2相對較長，因此低灌注、腎功能損傷患者應避免應用。米力農對心力衰竭患者影響的結論并不統一，因此還需要更多的隨機對照研究進一步驗證?！?018年中國心力衰竭診斷和治療指南》［2］推薦急性心力衰竭患者的米力農使用時間為3～5 d（推薦證據級別為Ⅱb級，C類）。

2.2 鈣離子增敏劑 與洋地黃類藥物、兒茶酚胺類藥物以及磷酸二酯酶抑制劑等正性肌力藥物不同，鈣離子增敏劑并不會增加細胞內鈣離子濃度或提高心肌細胞肌絲與鈣離子的最大結合能力。左西孟旦是目前臨床上應用較廣泛的一種鈣離子增敏劑，可通過提高心肌肌鈣蛋白C（cardiac troponin C，cTnC）對鈣離子的靈敏度來增強心臟收縮力，并可開放血管平滑肌細胞上的三磷酸腺苷依賴性鉀離子通道而促進血管擴張［16-17］，且可能通過保護線粒體功能而發揮抗心肌缺血作用［18-20］。研究表明，左西孟旦對除心臟外的其他臟器亦具有保護作用［21］，一定周期內重復應用左西孟旦可降低心力衰竭患者NT-proBNP水平［22］，還可降低其再入院率和死亡率［23］。另有研究表明，應用左西孟旦治療的心力衰竭患者在停藥一段時間內仍能維持一定的治療效果［24］。另外，一項隨機、雙盲、對照試驗結果表明，左西孟旦對慢性心力衰竭和腎功能損傷患者腎小球濾過率的改善效果優于多巴酚丁胺［25］。因此，左西孟旦可作為心腎綜合征患者的首選正性肌力藥物。上述臨床試驗和證據表明，左西孟旦可能成為臨床治療缺血性心臟病的新的治療策略，間歇性使用左西孟旦有望成為治療反復住院的晚期心力衰竭患者的有效方法。《2018年中國心力衰竭診斷和治療指南》［2］已將左西孟旦作為心力衰竭患者的Ⅱb級推薦。但鑒于應用左西孟旦治療者存在低血壓發生風險，因此臨床在應用時應持續監測血壓。

2.3 可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激劑 維立西呱是第一種通過一氧化氮（nitric oxide，NO）-sGC-環磷酸鳥苷（cyclic guanosine phosphate，cGMP）通路有效治療心力衰竭的藥物，是首個sGC刺激劑，其可不依賴內源性NO水平而直接刺激sGC，同時又可增加sGC對NO的靈敏度［26］，維立西呱的這一機制能夠修復受損的NO-sGC-cGMP通路，降低心肌硬化、心肌纖維化發生風險，減輕心臟、血管和腎臟系統損傷，從而對靶器官起到一定的保護作用。VICTORIA 3期是一項多國、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的大型臨床試驗，共入選42個國家和地區（包括中國）包含5 050例近期發生心力衰竭惡化的癥狀性HFrEF患者，在標準治療下隨機給予維立西呱片（滴定至10 mg，1次/d）或安慰劑治療，結果顯示，維立西呱片治療者心血管死亡或心力衰竭住院風險降低［27］。維立西呱片的全新作用機制提示了心力衰竭治療從血流動力學、神經內分泌到目前細胞內信號途徑第三代治療機制的進一步發展，但在用藥過程中仍需注意藥物引起的癥狀性低血壓和暈厥等不良反應的發生。

3 小結與展望

近年心力衰竭患者的發病率及死亡率雖有所降低，但其治療和管理仍是臨床面臨的難點問題。傳統正性肌力藥物雖在心力衰竭治療中發揮著重要作用，但鈣離子增敏劑等新型正性肌力藥物優化了傳統治療的弊端，使心力衰竭患者獲益更加明顯，但新型正性肌力藥物對心力衰竭患者的作用仍需要更多的隨機對照研究進一步驗證。

作者貢獻：賈修彤進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫及修訂論文；程功、賈碩、張驥、李兆進行文章的可行性分析；程功負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。