NT- proBNP 與急性缺血性腦卒中的相關(guān)研究進(jìn)展

李東東綜述；彭樂審校

（南昌大學(xué)附屬人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江西 南昌 330006）

腦卒中是指突然引起神經(jīng)功能缺陷的一組急性腦血管疾病，具有較高的發(fā)病率、致死率、復(fù)發(fā)率[1]。 腦卒中是全球僅次于缺血性心肌病第二大死亡原因[2]。 在2016年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查顯示，大約550 萬人死于腦卒中[1]。 在新加波，據(jù)估測，從2006年至2015年間，腦卒中的急診住院人數(shù)每年增加了57%[3]。 在中國，腦卒中是致死、致殘的主要原因，每年新發(fā)腦卒中患者超過250 萬，并且，腦卒中后復(fù)發(fā)腦卒中高達(dá)25%[4]。 AIS 是腦卒中最主要的卒中類型，占70%左右[5]。 根據(jù)中國AIS 最新指南，AIS 按病因分為5 種亞型。 由于AIS 病因分型復(fù)雜、 病情進(jìn)展快等特點(diǎn)，早期識別卒中病因分型、 早期治療的方案選擇對患者預(yù)后具有明顯的意義[6]。 近些年來，NT-proBNP 已成為缺血性腦卒中臨床診治研究熱點(diǎn)。 本文將NT-proBNP 在AIS的病因分型、預(yù)后等相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 NT- pro BNP 的概述

腦鈉肽（BNP）于1988年首次從豬腦組織中分離出來，發(fā)現(xiàn)其主要分布于心、腦、腎等組織中,但是在心臟組織中濃度最高[7]。編碼人類腦鈉肽(BNP)的基因位于1 號染色體上，其首先編碼合成含134個氨基酸的Prepro-BNP，前26 個氨基酸構(gòu)成信號分子，后108 個氨基酸殘基組成ProBNP。 ProBNP由心室分泌入血漿，經(jīng)蛋白酶水解后分解為兩種成分，其成熟的BNP 是由羧基末端32 個氨基酸組成，NT-proBNP 則由中間的76 個氨基酸構(gòu)成[8]。NT-proBNP 在正常人血漿內(nèi)半衰期較長，為2h 左右。 NT-proBNP 經(jīng)腎臟排泄，并且在體外環(huán)境中穩(wěn)定性較強(qiáng)。 BNP 具有維持循環(huán)系統(tǒng)的容量平衡、調(diào)節(jié)血壓和穩(wěn)定滲透壓等生物活性。 NT-proBNP 較多應(yīng)用于心衰、缺血性心肌病、房顫等心血管相關(guān)疾病當(dāng)中。 根據(jù)中國心衰指南2018 提到NTproBNP 能用于心力衰竭的臨床治療中[9]。國內(nèi)郭玉梅等[10]研究得出，心衰分級越高，NT-proBNP 水平則更高。 在Vergaro 等[11]研究中，NT-proBNP 可預(yù)測中期（1年）和長期（5年）隨訪中患有慢性心衰和左室收縮功能障礙的老年和高齡患者的心血管和全因死亡率。 在RK 等[12]研究中，NT-proBNP 是穩(wěn)定型冠心病患者發(fā)生不良心血管事件的重要預(yù)測指標(biāo)。 在Sepehri 等[13]系統(tǒng)回顧研究分析顯示NT-proBNP 升高與心房顫動的發(fā)生與復(fù)發(fā)相關(guān)，但是預(yù)測房顫發(fā)生事件的臨界值不是很明確。

2 NT- proBNP 與缺血性腦卒中的相關(guān)性

2.1 NT-proBNP 與缺血性腦卒中高危因素相關(guān)缺血性腦卒中的高危因素包括高血壓、 脂代謝異常、糖代謝異常和糖尿病等。 最近有研究顯示NTproBNP 與高血壓、脂代謝異常、糖代謝等疾病有相關(guān)性。 一項橫斷面研究顯示了NT-proBNP 升高與高血壓和血壓升高之間存在正相關(guān)性[14]。 在Bower等[15]前瞻性研究中，對3798 名沒有高血壓的中年人進(jìn)行了最長14年的隨訪(中位數(shù)=9年)，結(jié)果顯示在隨訪期間觀察了2113 例新發(fā)高血壓事件，較高的NT-proBNP 基線與高血壓風(fēng)險增加相關(guān)，NT-proBNP 的最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)之間的高血壓事件的調(diào)整危險比為1.24 ,(95%CI:1.08-1.42)。 在Sanchez 等[16]研究中也有相同的結(jié)果，并且當(dāng)NT-proBNP 值大于135pg/m 時，發(fā)生高血壓事件明顯增加。 有研究表明鈉尿肽也參與了脂肪代謝的調(diào)控[16]。 在Neeland 等[14]研究鈉尿肽與體脂分布關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，其特點(diǎn)是內(nèi)臟和肝臟的脂肪分布會減少，而臀部、大腿的脂肪分布增加。 并且，NT-proBNP 的水平在肥胖者血漿濃度降低[17]。有關(guān)鈉尿肽與糖尿病相關(guān)研究結(jié)果顯示，鈉尿肽血漿濃度基線與新發(fā)2 型糖尿病事件之間具有強(qiáng)相關(guān)性[18]。 有隊列研究結(jié)果顯示，在非肥胖或超重的亞組分析顯示，與沒有糖尿病的人相比，糖尿病患者的NT-proBNP 值增加2.6 倍[19]。 NT-proBNP 與 糖代謝異?；蛱悄虿∠嗷プ饔玫目赡軝C(jī)制是：其一，參與血糖的控制和增加胰島素敏感性方面可能是通過增加脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取發(fā)揮作用[18]；其二，可能是由于糖尿病引起鈉尿肽處理或清除的改變，從而導(dǎo)致NT-proBNP 循環(huán)水平升高[20]。

2.2 NT-proBNP 與缺血性腦卒中相關(guān)基礎(chǔ)病 缺血性腦卒中常常合并多種心血管疾病,包括心房顫動、心力衰竭、缺血性心肌病等。 在一項長達(dá)20年的隨訪的隊列研究中顯示，結(jié)果3314 例腦卒中患者中，有1044 例（31.5%）發(fā)生房顫[21]。 Li 等[22]在長達(dá)16年的前瞻性研究中,總共收集了9705 個沒有心房顫動的個體，有1503 人發(fā)生了心房顫動事件，NT-proBNP 的升高與心房顫動發(fā)生事件明顯相關(guān)，危險比為：2.82,(95%CI:2.34～3.39)。 缺血性腦卒中與心力衰竭也常常共存[23]，Pongmoragot 等[23]在一項關(guān)于腦卒中與心力衰竭相關(guān)性研究中,總共納入12396 例腦卒中患者，有1124 例(9.1%)出現(xiàn)心力衰竭。 缺血性腦卒中與缺血性心肌病共存也不少見，有相關(guān)meta 研究顯示，在卒中患者中，每年有2.2%發(fā)生心肌梗死[24]。 在尸檢或多層計算機(jī)斷層掃描(MDCT)研究中，約70%的腦卒中患者存在一定程度的冠狀動脈疾病[25]。 在Nikorowitsch 等[26]對2193 例冠心病患者的血漿水平進(jìn)行了測量,得出高水平NT-proBNP 與冠心病患者的全因死亡和心肌梗死具有明顯相關(guān)性，風(fēng)險比是1.64,(95%CI:1.39～1.92)。 同樣，在Huang 等[27]調(diào)查NT-proBNP在中國不同年齡段的急性冠脈綜合征患者中的預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，共有1512 名急性冠脈綜合征患者，結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)NT-proBNP 是預(yù)測急性冠脈綜合征患者長期死亡率有意義的生物標(biāo)志物。

3 NT- proBNP 在AIS 的病因分型診斷

不同的缺血性腦卒中病因，有不同的治療措施，但是，有研究顯示，有超過四分之一的缺血性腦卒中患者的病因仍不清楚[28]。 一些血漿生物標(biāo)志物用來協(xié)助AIS 的病因分型，多與缺血性腦卒中的凝血功能、炎癥或內(nèi)皮損傷相關(guān)標(biāo)志物有關(guān)，包括D-二聚體，肌鈣蛋白T，C 反應(yīng)蛋白等[29,30]。 近年來，NT-proBNP 已成為AIS 病因分型標(biāo)志物的研究熱點(diǎn)。 在瑞典人John 等[31]對4864 名非心血管癌癥研究人群進(jìn)行了長達(dá)14.9±3.0年的隨訪，結(jié)果分析顯示，血漿高水平NT-proBNP 與心源性栓塞型卒中顯著有關(guān)，但與其他類型的缺血性卒中無關(guān)，最高四分位與最低四分位風(fēng)險比為5.64,(95%CI:1.66-19.20)。 2017年，Bai 等[32]比較BNP 或NTproBNP 用于診斷心源性腦卒中的meta 分析中，總共納入10 項BNP 前瞻性隊列研究和6 項NTproBNP 前瞻性隊列研究，分析發(fā)現(xiàn)BNP 和NTproBNP 在區(qū)分成年人缺血性腦卒中患者心源性腦卒中和非心源性腦卒中的診斷準(zhǔn)確性相似（AUC：0.87），然而，BNP 有更高的敏感性（0.65 vs 0.55），NT-proBNP 有更高的特異性（0.85 vs 0.95）。 日本人Okada 等[33]研究納入279 例被診斷為AIS 的患者，心源性腦卒中患者的血漿NT-proBNP 水平明顯高于非心源性腦卒中患者，區(qū)分心源性卒中與非心源性卒中的NT-proBNP 臨界值332 pg/mL，其靈敏度（98.3%）和特異性（75.8%）。 NT-proBNP 在缺血性腦卒中相關(guān)心源性腦卒中升高的機(jī)制可能有：⑴心源性卒中患者常常合并心房顫動，房顫(合并或不合并其他心血管疾病)相關(guān)的卒中占全部心源性卒中的79%以上[34]；⑵心臟因心源性腦卒中而出現(xiàn)短暫衰竭，導(dǎo)致利鈉肽水平升高[28]。

4 NT- proBNP 在AIS 的預(yù)后

許多臨床研究已經(jīng)證實，NT-proBNP 與AIS的預(yù)后有顯著相關(guān)性，NT-proBNP 在AIS 后的全因死亡率、心腦血管不良事件、功能結(jié)局有明顯的預(yù)測價值。 Dieplinger 等[35]在運(yùn)用炎癥指標(biāo)、心血管標(biāo)志物等預(yù)測急性缺血性中風(fēng)后短期90d 的全因死亡率時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NT-proBNP 是90d 全因死亡的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。 同時，NT-proBNP 也是AIS 長期全因死亡率的預(yù)后因子，HK 等[36]納入86名AIS 患者，隨訪1年結(jié)果顯示，缺血性腦卒中后NT-proBNP 水平的升高與不利的臨床結(jié)果（充血性心力衰竭≥3 級、急性心肌梗死、復(fù)發(fā)性腦卒中或任何原因死亡）呈強(qiáng)獨(dú)立相關(guān)。 同樣，在大型前瞻性隊列研究也得到了相同的試驗結(jié)果，Yang 等[37]對來自中國AIS(CATIS)抗高血壓試驗的3126 例AIS 患者的血清NT-proBNP 基線水平進(jìn)行了測量,隨訪1年后分析發(fā)現(xiàn)高NT-proBNP 水平與AIS 患者死亡率和心血管事件以及較差的功能結(jié)局相關(guān)，NT-proBNP 高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)的危險比:1.47,(95%CI:1.01～2.13)。在英國的大型前瞻性牛津血管研究(OXVASC)，也用相同的結(jié)果表明NT-proBNP 可獨(dú)立預(yù)測TIA 或輕度卒中患者的早期死亡[38]。 然而，在Tu 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在校正了可能的混雜因素之后分析發(fā)現(xiàn)NT-proBNP 與AIS 功能結(jié)局預(yù)后無關(guān),危險比為1.01,(95%CI:0.99～1.08)和死亡率危險比為1.06,(95%CI:0.48～1.42)。 但是,在Zhao 等[40]Meta 分析納入11 項研究總共10498例患者，結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)：血漿NT-proBNP 水平升高與缺血性腦卒中患者死亡風(fēng)險增加相關(guān),全因死亡率: 危險比為2.43,(95%CI:1.62～3.64)；缺血性卒中后NT-proBNP 水平較高與功能不良增加相關(guān)危險比為1.68,( 95%CI:1.13～2.50)。 NT-proBNP 在AIS中的作用機(jī)制尚不清楚，其一：機(jī)體可能存在腦-心相關(guān)作用機(jī)制，腦損傷會影響心臟[41]。 在缺血性中風(fēng)患者中，觀察到下丘腦-垂體-腎上腺軸的早期和持續(xù)的激活，以及兒茶酚胺水平的大量增加持續(xù)[42]。 高水平的血漿兒茶酚胺可通過作用于心臟內(nèi)的a、β 腎上腺素受體，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞缺氧和凋亡，可能導(dǎo)致心功能障礙[43]。 在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，大約20% AIS 患者存在收縮功能障礙，在超聲心動圖顯示室壁運(yùn)動功能改變[44]。 其二：NT-proBNP 與心源性卒中有顯著的相關(guān)性[32]，心源性腦卒中在全部缺血性卒中占14%～30%，心源性卒中患者死亡率更高[34]。 NT-proBNP 與AIS 再復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，在Zeng 等[45]研究中，最高四分位與最低四分位的復(fù)發(fā)風(fēng)險比為3.24,(95%CI:2.38～5.22)。 但是，目前有關(guān)NT-proBNP 與AIS 患者預(yù)后的臨界值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 其次，NT-proBNP 的水平與預(yù)后嚴(yán)重程度分層也不清楚，今后需要進(jìn)一步研究。 并且，NTproBNP 與急性腦卒中后復(fù)發(fā)性腦卒中相關(guān)研究報道較少，今后需要更多的研究進(jìn)一步證實，并且得出最佳復(fù)發(fā)臨界值。

5 總結(jié)

目前，NT-proBNP 在AIS 的研究也逐步成為研究熱點(diǎn)，在本文綜述當(dāng)中，NT-proBNP 在AIS 的病因鑒別與預(yù)后具有明顯相關(guān)性，在以后的臨床診治中，對于急性腦卒中患者需要監(jiān)測血漿NTproBNP 水平，以便更好的做出病因診斷以及預(yù)后判斷，以便做出正確的治療方案，減少短期及長期死亡率以及卒中復(fù)發(fā)，但是，對于NT-proBNP 在AIS 的病因鑒別診斷、及預(yù)后評估尚無明確的臨界值，今后需要更多的臨床研究進(jìn)一步明確。