新型冠狀病毒肺炎：高凝、血栓形成及抗凝

王同生 蘇秀麗 高鵬飛 褚旭 邱家勇 毛毅敏

河南科技大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，河南科技大學臨床醫學院（河南洛陽471003）

大多數新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者只表現出輕微的癥狀，而部分患者在感染后短時間內會出現嚴重并發癥，如成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）或彌散性血管內凝血（DIC）、膿毒血癥、血栓形成、多臟器衰竭和死亡［1］。現就COVID-19 患者的凝血功能、血栓形成以及抗凝治療綜述如下。

1 嚴重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）與凝血功能和血栓形成

SARS 和MERS 患者的病死率很高，但關于評估其血栓形成的風險和發生率的研究較少。一項157例SARS 患者的隊列研究報道1例SARS 患者合并肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE），1 例合并缺血性腦卒中［1］。對于靜脈血栓形成（VTE）或其他凝血異常的證據如抗心磷脂抗體或D-二聚體（D-dimer）濃度升高等暫時未見報道。有研究發現55%的患者血小板減少和63%的患者部分活化凝血活酶時間（APTT）延長，其他凝血指標不變［2］。一項138 例SARS 患者的研究發現，接受重癥監護和死亡患者D-dimer 峰值水平升高、血小板計數降低；低白蛋白血癥、淋巴細胞減少和C 反應蛋白≥4 mg/dL 是MERS 患者肺炎進展為呼吸衰竭的預測因素，乳酸脫氫酶（LDH）水平升高與感染嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）相關［3］。而關于凝血功能和血栓形成的研究報道不多。

2 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）與凝血功能和血栓形成

COVID-19 患者血栓形成危險因素包括新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染、基礎疾病以及肺炎對肺血管內皮的損害［4］。COVID-19 患者器官損傷與炎癥反應關系密切，其主要病理過程是成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）、彌漫性肺泡損傷和透明膜形成。COVID-19 對肺部有直接損傷，部分患者可能會出現嚴重的“細胞因子風暴”。促炎細胞因子如白細胞介素6（IL-6）、IL-17A 和腫瘤壞死因子α升高在凝血形成和血小板過度激活中起著至關重要的作用［5］。特別是合并高血壓患者，死亡的危險比率（HR）為1.70 ～3.05［6］。一項18 000 例COVID-19患者大型前瞻性研究顯示高血壓是深靜脈血栓形成（DVT）的獨立危險因素；老年和存在基礎疾病者發展為重癥病例的可能性更大，并有較高的血栓形成風險［7］。

SARS-CoV-2 通過結合血管緊張素轉化酶2 受體（ACE2）進入靶細胞，與ACE2 結合后，ACE2 激活腎素-血管緊張素系統（RAS），導致血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增加，而血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統的主要活性物質［8］。已知AngⅡ是最有效的血管收縮劑之一，AngⅡ主要由肺的血管內皮細胞表達，也在肺外組織、心臟、神經系統、腸、腎、血管和肌肉中表達，通過增加組織因子和纖溶酶原激活劑的表達，從而使患者出現高凝狀態，血栓形成風險增加，這可能是COVID-19 患者多器官功能障礙原因之一［8］。

通過COVID-19 患者臨床和實驗室的研究發現［9］，COVID-19 重癥患者超過50%有凝血功能障礙，D-dimer 水平和纖維蛋白降解產物增高，研究證實了COVID-19 中D-dimer 濃度升高和血栓形成呈正相關。

COVID-19 患者凝血指標最顯著的變化是Ddimer 增加，預示血栓形成的明顯趨勢，還有其他凝血指標如凝血酶原時間（PT）或APTT 變化。71.4%重癥患者纖維蛋白原水平增高，纖維蛋白原水平升高［5.16（3.74 ～5.69）g/L］超過正常值，D-dimer 水平升高，這兩個指標是COVID-19加重的預測因素［10］。137 例幸存者和54 例死亡患者的臨床和實驗室指標多因素分析結果顯示［10］，D-dimer ＞0.5 mg/mL 的病死率優勢比［OR］為2.14；D-dimer ＞1 mg/mL 時OR為18.42。而PT ＞16 s 時，OR 為4.62。上述研究說明COVID-19 患者處于高凝狀態，有血栓形成的趨勢，而血栓形成導致了病死率的上升。

我國552 家醫院的1 099 例COVID-19 陽性患者的大型研究［11］發現，D-dimer ＞0.5 mg/L 患者占46.4%，其中60%為重癥患者。重癥患者D-dimer 平均水平［2.12（0.77，5.27）mg/mL］是非重癥患者的［0.61（0.35，1.29）mg/mL］的4 倍左右。D-dimer 水平、SOFA 評分、年齡是COVID-19 疾病預后的重要預測因素，其他預測因素還有淋巴細胞減少、白細胞增多和谷丙轉氨酶、LDH、高度敏感肌鈣蛋白Ⅰ、肌酸激酶、血清鐵蛋白、IL-6、PT、肌酐和降鈣素原增加。因此，COVID-19 重癥患者處于高凝狀態，血栓風險增加，而血栓形成和疾病的預后有明顯關系。

3 COVID-19 與靜脈血栓形成（VTE）

實驗室和影像學研究發現，COVID-19 患者發生VTE 的風險增加。我國對COVID-19 患者的臨床病程進行了調查研究［11］。中國疾病預防控制中心報告72 314 例COVID-19 患者，年齡超過80 歲患者占14.8%，只有5%的患者表現為重癥，這些重癥患者病死率為49%。

回顧性分析138例COVID-19患者［12］，對血栓風險（使用Padua 預測評分）和出血風險進行了評估。危重患者中，血栓風險為高風險的占16.67%，盡管按照指南推薦進行了血栓預防，仍有17.3%的患者在入院后3～18 d 超聲檢查發現有深靜脈血栓形成（DVT）。

COVID-19 患者有很高的肺動脈血栓（PTE）風險，1 008 例住院患者，37 例經肺動脈造影（CTPA）確診PTE。40%PTE患者栓塞部位位于肺動脈的小分支。這些患者的D-dimer中位數水平［11.07（7.12，21.66）mg/mL］明顯高于無PTE 患者的D-dimer 中位數水平［2.44（1.68，8.34）mg/mL］［13］。

一項單中心回顧性研究［14］，重癥監護病房81 例COVID-19 患者，未接受預防性抗凝治療情況下，20 例（25%）患者有下肢DVT，其中40%死亡。D-dimer ＞1.5 mg/mL 時，預測DVT 發生的敏感性為85%，特異性為88.5%。

低分子肝素（LMWH）預防性抗凝患者，血栓的發生也有報道。 一項來自3 家荷蘭醫院的184 例COVID-19 患者［15］，調查入住重癥監護室患者急性PTE、DVT、缺血性腦卒中、心肌梗死或全身動脈栓塞的發生率高［16］。VTE發生率為31%，雖然9.2%患者入院時給予預防性抗凝治療，但仍有81%患者合并PTE，3 例發生了血栓性腦卒中。D-dimer 的升高以及PTT 和PT 的延長是合并血栓并發癥的獨立預測因子（PT ＞3 s，APTT ＞5 s；HR=4.1；95%CI：1.9 ～9.1）。

動脈血栓也有報道［17］。241 例COVID-19 患者中，5.7%患有急性腦血管病，另有1 例患者雙下肢及兩手指缺血。這些患者中，檢測到一種異常的抗磷脂抗體組合，包括抗心磷脂IgA、抗β2 糖蛋白I、IgA 和IgG 抗體，然而，這些抗體只是一次化驗中檢測到的，沒有提供滴度，因此根據定義不符合抗磷脂抗體綜合征的標準。COVID-19 患者是否會合并動脈血栓還不能證明。

尸檢結果表明COVID-19 存在肺內皮細胞損傷和微血栓形成。4 例來自新奧爾良的COVID-19患者［18］，突然呼吸衰竭死亡，尸檢中顯示主干肺動脈中沒有血栓栓塞，但周圍肺實質切片中肺動脈小分支存在微血栓。顯微境下發現肺動脈小分支有血栓栓塞以及彌漫性肺泡損傷的區域微血栓，表明肺動脈小分支血管可能受到微血栓的影響。27 例尸檢報告中［19］，在多個器官的內皮細胞中檢測到SARS-CoV-2，呼吸道濃度最高，腎臟、肝臟、心臟、大腦和血液中也有較低濃度的SARSCoV-2。因此，呼吸道以外的組織也可能受到SARS-CoV-2 影響，這表明SARS-CoV-2 可能導致各個器官組織內皮細胞的廣泛性炎癥損傷。內皮細胞損傷，激發凝血機制，形成高凝狀態，導致血栓形成，最終引起致命的器官衰竭。

進一步的尸檢分析也發現，內皮細胞存在彌漫性炎性損傷，從而激活凝血機制，形成高凝狀態，引起血栓形成，發生微循環障礙，最終導致多臟器衰竭。而先前已經存在內皮功能障礙（高血壓、心血管疾病或糖尿?。┑幕颊撸赡苁艿礁蟮挠绊懀?0］。

4 COVID-19 抗凝治療個體化的理論基礎

SARS-CoV-2 感染的臨床表現從沒有任何癥狀到致命的膿毒性休克。從輕度到重度的轉變可能是由“細胞因子風暴”和高凝狀態加劇引起的［21］，因此必須有基本的抗凝治療。

血栓和止血指南（ISTH）建議［22］：對于COVID-19患者，建議盡早給予LMWH 預防性抗凝，以預防血栓事件和器官損傷。ISTH 為COVID-19 入院的患者進行了風險分層，并對潛在的風險提出了抗凝的治療方案。D-dimer 升高（定義為3 ～4 倍的增加）應該收住院治療。排除禁忌情況下，應考慮對需要住院的COVID-19 患者，應用低分子肝素預防性抗凝治療。

出血可由DIC 和膿毒血癥引起，在嚴重病例中很常見。一項研究［23］發現，幸存者DIC 比例僅為0.4%。其他凝血指標如血小板或抗凝血酶顯著減少與DIC 相關。即使在嚴重的COVID-19 病例中也沒有出血事件的報告。

TANG 等［24］研究發現，D-dimer 升高、PT 延長和年齡與28 d 病死率呈正相關，血小板計數與28 d死亡率呈負相關?？鼓c未抗凝28 d 總病死率無差異（30.3%、29.7%）。然而，對于D-dimer＞正常值上限6 倍的患者，抗凝者的28 d 病死率低于未抗凝者（32.8%vs.52.4%，P=0.017）。

LMWH 還有非抗凝作用，如LMWH 降低IL-6的釋放和生物活性，還能與SARS-CoV-1 結合并阻斷病毒的復制。和未用LMWH 相比，LMWH 抗凝治療的COVID-19 患者IL-6 水平較低，淋巴細胞水平較高，證實了LMWH 具有抗炎作用，而其他炎癥因子的變化差異無統計學意義。此外，LMWH治療后，D-dimer 和纖維蛋白原降解產物比初始水平顯著降低，表明COVID-19 患者高凝狀態有所改善。LMWH 的非抗凝作用可能是由于其抑制IL-6釋放以及淋巴細胞的增加，可以延緩或阻斷炎癥“細胞因子風暴”［25］。

COVID-19住院患者使用LMWH 預防治療的理念逐漸被接受，但對于使用的劑量存在爭議［26］。低劑量預防性使用LMWH 仍可能發生血栓，因此，LMWH的劑量可以根據經驗或基于D-dimer 值的上升情況而決定。評價新藥效果最可靠的方法是隨機對照臨床試驗。即使在發生流行病和迫切需要快速有效治療的情況下，也應盡早進行隨機對照臨床試驗。

5 COVID-19 與抗凝治療

抗凝是治療VTE 和PTE 的基石。對于重癥患者VTE 的治療，通常選擇普通肝素，因為它的作用時間短，并且與治療COVID-19 患者的研究藥物沒有相互作用［27］。同時需要經常監測APTT?？诜鼓幬锶缛A法林，直接凝血酶抑制劑達比加群以及因子Xa 抑制劑阿哌沙班、利伐沙班，不推薦用于治療COVID-19 患者的VTE，因為這些藥物可能與抗病毒治療藥物相互作用［28］。

3 例COVID-19 相關ARDS 的嚴重病例報告［29］，即使在沒有PTE 表現的情況下，采用了靜脈注射重組組織纖溶酶原激活物，呼吸衰竭暫時得以改善，表明肺動脈小分支微血栓在COVID-19 患者PTE 診斷前已經出現。

COVID-19 尸檢結果發現內皮細胞感染、內皮細胞炎和肺動脈小分支微血栓形成，也說明需要內皮細胞穩定劑輔佐治療，如抗炎藥物、抗細胞因子、ACEI 類和他汀類藥物［30］。

6 總結

COVID-19 易出現高凝狀態，VTE 風險很高。肺動脈小分支血栓形成可能在進行性呼吸衰竭中起重要作用。COVID-19 的VTE 并發癥在老年且有共患疾病患者中發生率更高，VTE 高風險表現為D-dimer 升高。D-dimer 的連續升高可能預示COVID-19 患者存在VTE 和PTE 可能。 應盡快啟動肝素或LMWH 預防性抗凝，以預防血栓事件，并減輕細胞因子和其他因素的促炎作用。同時，也迫切需要大樣本的隨機對照臨床研究，為預防和治療VTE 提供更多的策略。