膽囊隆起樣病變的診療進展

王昊，張萬星，魏武，孫正文，李勇

(1.華北理工大學，河北 唐山 063210；2.河北省人民醫院，河北 石家莊 050055)

0 引言

膽囊隆起樣病變(polypoid lesions of the gallbladder，PLG)又稱膽囊息肉樣病變，是一類膽囊壁向膽囊腔內突起的隆起性病變。本病由Moynihan于1907年提出，是膽固醇沉積的表現之一[1]，1931年Kirklin首先報告膽囊乳頭狀瘤的放射學診斷，它是影像學診斷名稱，國內學者作為臨床診斷名稱，1957年Jones稱之為膽囊息肉樣病變[2]。1987年，有學者將此病變表述為膽囊壁粘膜表面的一種贅生物。隨著影像學技術的發展與應用，PLG的檢出率呈逐年增長趨勢。其中以膽固醇息肉最為常見，其次為增生性息肉，炎性息肉等，通常無明顯臨床癥狀，常于體檢及其它腹部超聲檢查時意外發現。PLG多數情況為膽囊良性占位性病變，有惡變風險，目前認為是膽囊癌的誘發因素之一。及早發現本病對治療及預后有積極作用。

1 PLG的流行病學特點

有研究表明，PLG的發病率在不同人群和種族之間存在差異。并且在不同年齡段，本病的發病率亦存有差異。雖然各年齡段均存在患PLG的可能，但在40歲以上的人群中更為常見。歐美等西方國家與亞洲地區PLG的患病率存有差異，綜合數據顯示西方國家PLG的患病率為1.4%～6.9%，而亞洲地區的患病率為2.2%～9.5%[3]。Jorgensen等人在對3600名丹麥人的研究中發現膽囊息肉的發病率男性約為4.6%，女性約為4.3%，在超過70歲的人群中，男女患病率分別為5.9%和5.8%[4]。可見隨著年齡的增長，患病率明顯增加。目前國內報道的PLG發病率為4.5%～8.6%，總體發病率呈增長趨勢[5]。中國學者張毅等對我國青島地區27400人進行體檢，診斷為PLG者1678例，發病率6.15%。其中男性占59.95%，女性占40.05%[6]。大部分研究結果顯示，男性膽囊息肉樣病變的患病率明顯高于女性。Xu對60064名健康人體檢，PLG的發病率為6.9%，這與國內外報道的PLG發病率基本一致[7]。總之，PLG在流行病學資料報告的患病率在5%左右，且男性較多見。

2 組織病理學

目前，在PLG的分類上國內外仍然沒有統一意見，國內學者一般將膽囊隆起樣病變分為兩種類型，即腫瘤性息肉和非腫瘤性息肉。國外學者Christensen和Ishak于20世紀70年代經回顧性分析研究后，對PLG進行了詳細的組織病理類型的分類，他們將PLG分為兩種類型：(1)良性息肉，包括上皮性：腺瘤、乳頭狀瘤、非乳頭狀瘤；支持組織：血管瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、顆粒細胞瘤；增生性：腺肌瘤；異位組織性：腺肌瘤、胃粘膜、腸粘膜、胰腺、肝臟；炎癥性息肉、膽固醇性息肉；混雜性：纖維性肉芽腫、寄生蟲感染；(2)惡性息肉：包括腺癌、混合細胞癌、粘液囊腺瘤、鱗狀細胞癌、腺棘皮癌[8]。大多數良性膽囊息肉樣病變為非腫瘤性息肉，包括膽固醇息肉、炎性息肉、增生性息肉、膽囊腺肌瘤等。

2.1 膽固醇息肉

又稱膽固醇結晶沉積癥，是PLG最常見的類型，約占PLG的一半以上。有學者認為膽固醇息肉是由膽囊粘膜固有層的巨噬細胞吞噬膽固醇酯、甘油三酯、酯化固醇所形成，含有膽固醇的泡沫組織覆蓋柱狀上皮。膽固醇沉著于膽囊粘膜固有層的巨噬細胞內，逐步向粘膜表面突起，促使粘膜上皮增生，羅-阿氏竇(Rokitanski-Aschoffsinuses)增多及肌內各層增厚而形成息肉。膽固醇息肉靠莖吸附于膽囊壁上，少數脂質儲存于上皮層和基質層中。脂質的積累是膽固醇代謝紊亂造成的。膽固醇息肉大多為多發，外觀黃色分葉狀，桑椹樣，柔軟易脫落[9]。直徑通常小于10mm(2-10mm)，有些帶蒂，一般無惡變潛在性[10]。有研究表明，膽固醇息肉與血清膽固醇水平無確切相關性。

2.2 炎性息肉

炎性息肉并不常見，約占PLG的10%，直徑一般在5-10mm之間，單發多見，未見惡變報道。目前認為是由膽囊粘膜局部慢性炎癥繼發肉芽組織和纖維結締組織形成。為局部上皮增生性炎性反應，伴炎性細胞浸潤，通常與慢性膽囊炎有關[11]。

2.3 增生性息肉

以乳頭狀增生為特征的病變，類似于腺癌樣隆起，表面光滑，無蒂，單發或多發，尤以膽囊體部及底部多見，無惡變傾向。增生性息肉在組織學上表現為上皮細胞增生伴有粘液腺化生，纖維間質中可見與肌層相連的平滑肌纖維，并可見杯狀細胞，也可見類似腸上皮化生性改變。

2.4 膽囊腺肌瘤

亦稱膽囊腺肌增生癥，是由膽囊壁發展形成的增生性非腫瘤性改變。在國外是繼膽固醇息肉外最為常見的息肉性病變，發病率約為25%。國內報道此病發病率為10%～20%。據報道，本病多見于50歲以上的中老年女性。通常認為與慢性膽囊炎相關。系炎癥期由于粘膜增生或膽囊腺肌組織增厚而形成[12]。粘膜的腺樣增生使粘膜上皮伸入肌層形成羅-阿氏竇(Rokitanski-Aschoffsinuses)，竇內常有膽汁淤積、結石嵌頓，從而繼發炎癥。病理類型分為彌漫型、局限型和節段型。目前認為本病有癌變可能。NCNN指南認為膽囊腺肌瘤有發展為膽囊癌的潛在風險。

2.5 膽囊腺瘤

組織病理學分為乳頭狀、管狀和管狀乳頭狀腺瘤。以管狀腺瘤多見，是由幽門或腸型腺體組成，多為單發，有蒂，基底較寬，好發于膽囊體、底部，直徑大多在5-20mm之間，可能與膽囊結石或慢性膽囊炎有關。膽囊腺瘤約占PLG的4%，通常于術后標本或術前影像學檢查時偶然發現，一般無臨床癥狀表現，膽囊腺瘤通常與增生和化生病變并存，可能含有異質細胞群。大多數觀點認為膽囊腺瘤是良性上皮性腫瘤，但其具有惡變可能，因此被認為是癌前病變。

3 PLG的危險因素

3.1 年齡與性別

不同年齡的男性與女性患病率不同，男性在40～50歲間發病率最高，女性更常見于50歲以上。在40歲以上的患者中，男性患病率高于女性，可能與女性體內雌激素水平有關，雌激素通過通過調節血脂及肝脂質代謝，減少脂肪對機體的損傷，從而降低PLG發病率[13]。膽囊息肉發病率隨年齡增加而遞減，原因尚待研究，可能是由于高齡患者因膽囊結石的高患病率掩蓋了膽囊息肉的影像學表現而漏診[14]。有學者亦認為年齡并非膽囊息肉發病的危險因素，目前關于年齡是否為PLG患病的危險因素存有爭議。

3.2 乙肝病毒感染

我國人群HBsAg陽性率目前在10%左右，較西方國家及地區偏高。王磊等[15]人隨機體檢12230例健康人，檢出824例PLG患者，經多元回顧性研究結果顯示HBsAg陽性和anti-HBc陽性與膽囊息肉發病密切相關。乙肝病毒感染與PLG相關病理機制的可能原因：

3.2.1 HBV感染機體后使人體免疫系統激活，促使免疫炎癥反應，膽囊巨噬細胞吞噬大量膽固醇使膽固醇水平升高。

3.2.2 Kupffer細胞受到損害后，對微生物毒素的解毒和吞噬功能減低，以及小膽管、毛細膽管的損害可以導致某些微生物及毒素侵入膽囊，誘發PLG。

3.2.3 HBV感染后，損傷胃腸道，導致胃腸道代謝紊亂，相關激素分泌異常及Oddi氏括約肌收縮功能障礙，引起膽汁黏稠度增高，可能與PLG發病有關。

臨床研究發現，對比未發生膽囊息肉的人群，膽囊息肉患者的HBV感染發生率明顯上升，提示乙肝病毒感染是膽囊息肉發病的危險因素[16]。

3.3 高脂血癥

隨著生活水平的提高，飲食改善，肥胖人群日漸增多，高脂血癥已成為影響人體健康的一項重要因素。脂質代謝異常，尤其是膽固醇代謝障礙促使膽固醇息肉的形成。膽汁酸鹽、膽固醇和卵磷脂組成了正常膽汁。正常生理狀態下，三者維持在平衡狀態，當發生病理變化時，主要為膽固醇主動或被動轉運至膽囊黏膜上皮細胞，進一步被巨噬細胞吞噬。有研究發現，低密度脂蛋白(L-LDL)是PLG發病危險因素之一，而甘油三酯與PLG之間的關系尚不明確[17]。

3.4 PLG的形狀與數量

惡性息肉以無蒂息肉居多，占惡性腫瘤的首位。無蒂息肉患者惡性腫瘤發病率高于有蒂息肉者，可能是因為大多數膽囊癌是由扁平的、不典型增生的上皮組織原位發展而來的。膽固醇息肉多為多發性，而腫瘤性息肉多為單發性，惡性腫瘤常為孤立性病變[18]。關于單發性與多發性息肉發生惡變的幾率并無明確指向。有學者報道，在一項包括1588例單發性膽囊息肉患者的研究中發現，單發性息肉并沒有比多發性息肉惡變風險高[19]。

3.5 膽囊結石、膽囊炎

有研究表明，長期膽囊結石伴或不伴慢性膽囊炎，可增加膽囊癌患病風險[20]。查閱文獻，當結石直徑大于20mm時，膽囊癌患病率明顯增加，這可能與結石長期持續刺激膽囊壁，伴發慢性膽囊炎，釋放炎癥因子及相關細胞因子，最終導致膽囊癌的發生。結石長期摩擦膽囊壁會導致膽囊組織發生鈣化沉積，形成“瓷化”膽囊，容易誘發膽囊癌。

PLG其他危險因素有報道為吸煙、飲食不規律等不良生活習慣。

4 PLG的診斷

PLG大部分情況下是無癥狀的，常于偶然發現，有些PLG患者可能由于膽固醇絮狀物從膽囊黏膜脫落而引起間斷性阻塞膽管導致惡心、嘔吐等消化道癥狀。因膽囊息肉生長突出致膽管嚴重阻塞引起的急性膽囊炎或梗阻性黃疸十分罕見。PLG有時會出現類似膽囊炎的癥狀。偶有腹痛，但極少誘發胰腺炎。帶蒂息肉極少脫落。PLG的診斷分為化學檢查和影像學檢查，化學檢查對PLG診斷的特異性差、準確率低等因素，目前主要以影像學檢查為主，包括B超、CT、MRI、PET等檢查方式。

4.1 B超是最常用也是PLG診斷首選的檢查方法，不僅因為其低成本和普及性，而且有著良好的敏感性及特異性。超聲可以對息肉進行定位、測量及計數，并可以觀察到膽囊壁全層的任何異常，息肉表現為高回聲固定物質，伴或不伴聲影。有報道超聲對PLG的檢出率在36%～90%之間[21]，有學者對超聲檢測PLG的準確率提出質疑，Martin等[22]對1816例PLG患者行腹部超聲檢測出假陽性率達到了85.1%，主要原因為膽囊黏膜皺襞、小結石及泥沙樣結石可被誤診為PLG，他們建議用替代成像模式作為診斷PLG的指南。膽囊息肉直徑大于5mm的檢出率在90%以上，特異性達到86%，當超過10mm時，超聲檢查的敏感度接近100%[23]。有文獻認為超聲檢查不能作為PLG潛在惡變的確診手段，僅通過超聲測量病變大小不足以區分非腫瘤性息肉和腫瘤性息肉[24]。

4.2 臨床上一般在行常規超聲檢查后進一步行超聲內鏡檢查，有觀點認為內鏡超聲(EUS)比腹部超聲更清晰地顯示膽囊壁的組織結構層次，能夠更詳細地顯示病變的大小及回聲，可區分膽固醇息肉與其他息肉，在辨別腫瘤性與非腫瘤性息肉的準確率約為91%。Sugiyama等[25]用EUS診斷PLG的準確率為97%，而常規超聲為76%。EUS在鑒別腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉時，起到重要作用，當其檢測到膽囊壁輪廓光滑或結節狀，顯示低回聲時可認為是腫瘤性的，而當膽囊壁輪廓呈顆粒狀，顯示點狀高回聲時，病變為非腫瘤性。

4.3 彈性成像技術是一種相對超聲檢查更為新穎的成像技術，是把獲取的生物體材料的彈性信息轉換為可視圖像，從而判斷組織或器官的病理改變以及病變大小、位置及范圍。可將炎癥組織與上皮組織包塊區分開來。有研究表明彈性成像有助于鑒別良惡性病變，Teber等[26]初步評估良性病變具有高應變彈性成像模式，惡性病變為低彈性特征。然而對彈性成像技術的研究及臨床應用還很少，需進行更多的臨床研究來了解此技術在診斷PLG上的效果。

4.4 CT可顯示并區分明顯的膽囊壁增厚，聲像圖上呈低回聲的壁內結節，膿腫或黃色肉芽腫性炎癥病灶。CT診斷低密度病變的敏感性較低，診斷率在44%～77%之間。對于小于10mm的PLG檢出率很低。臨床研究表明，增強CT鑒別診斷膽囊壁良惡性病變的敏感度和特異度分別為82.5%和75.9%[27]。據報道，直徑大于5mm的病變，增強CT在良惡性鑒別的準確率接近100%[28]。CT在評估惡性PLG向周圍組織侵犯及淋巴結轉移上有重要價值。

4.5 MRI及MRCP可以作為評價膽囊病變的一種非常有價值的方法。在T2加權脂肪抑制圖像上可以用MRI來評估膽囊的腫瘤性病變。惡性PLG表現為早期并延長期強化，良性PLG為早期強化，迅速消退。MRI和MRCP能顯示膽囊壁增厚，局灶性腫塊和沙漏形態，并能對有腔內憩室積液的羅-阿氏竇(Rokitanski-Aschoffsinuses)顯示為“串珠征”。此征具有高度特異性(92%)，但僅存在于70%的病例中。但是MRI由于空間分辨率和對比分辨率差的缺點，在PLG的診斷上尚未廣泛應用。

4.6 正電子發射斷層掃描(PET)應用于良惡性PLG的診斷，可以用于膽囊癌的分期。研究發現，PLG對18F標記的脫氧葡萄糖的攝取是一個重要的危險因素，此診斷方式主要適用于直徑超過10mm的息肉。

4.7 腫瘤標記物檢測主要包括癌胚抗原(CEA)、糖類抗原CA19-9、糖類抗原CA12-5，血清CEA和膽汁細胞學聯合檢測可提高膽囊癌的診斷率，CA19-9與患者的病程長短有關，因其特異性及敏感度較低，在判斷早期膽囊癌與良性PLG的鑒別診斷意義不大，在晚期膽囊癌患者中的診斷陽性率約為81%，錢靖等[29]研究發現早期膽囊癌在串聯CA19-9和超敏C反應蛋白實驗中診斷率接近100%。CA12-5主要檢測淋巴結轉移和消化道腫瘤。

5 PLG的治療

PLG的惡變危險因素包括：年齡大于60歲、直徑大于10mm、單發病變、息肉有迅速增大的趨勢、合并膽囊結石。膽囊膽固醇息肉一般以無癥狀者多見，多于體檢時意外發現，因其未見癌變報道，故以藥物保守治療，隨診觀察為主，其他良性息肉患者應給予個體化針對性治療。PLG的手術治療方式主要分為三種：腹腔鏡下膽囊切除術(LC)、開腹膽囊切除術、保膽息肉摘除術。當PLG患者出現長期腹部疼痛、惡心等不適癥狀時，建議行LC。膽囊息肉數目在3個及以上，無論息肉直徑大小，有無癥狀，均應手術切除。由于直徑大于10mm的息肉有惡性潛能，NCCN指南建議對直徑大于10mm的PLG患者行預防性膽囊切除術[30]。膽囊息肉直徑小于10mm，膽囊功能正常、無癥狀、無惡變風險的患者，可觀察隨訪，當出現不明原因的上腹痛或其他腹部不適癥狀，有膽囊切除術適應征時，應行LC[31]。目前國內普遍認為60歲以上患者，單發，直徑大于10mm，生長迅速，帶蒂息肉，合并膽囊結石，腹部超聲提示膽囊壁異常者均應行LC。對于無蒂、廣基的PLG術中冰凍病理檢查明確病變性質，直徑大于18mm的膽囊息肉高度懷疑為晚期癌癥，應行開腹膽囊切除術，術中行冰凍病理結果如為惡性，根據腫瘤分期判斷是否行膽囊癌根治術[32]。對于保膽息肉摘除術，通常為腹腔鏡聯合膽道鏡下息肉摘除術，適用于直徑小于10mm的PLG，此術式與膽囊切除術相比，可減少手術出血量，并且最大化保留膽囊功能，降低腸道內環境平衡失調導致的消化功能異常等術后并發癥的發生率，但是由于術后遠期效果并不明確，尚未廣泛應用于臨床。國內對未行手術的膽囊息肉患者行隨訪超聲檢查，篩查間隔一般在6～12個月之間。

6 結語

在影像檢查中，超聲在診斷膽囊隆起樣病變中起著關鍵作用。直徑大于10mm的PLG是最重要的惡性危險因素，需要行膽囊切除術。目前，對于6-9mm大小的偶發性息肉，定期隨診觀察，而不是立即切除[33]。另外其他一些危險因素，包括癥狀、合并膽囊結石、年齡＞50歲、固有性息肉等，應制定個體化治療方案。