利伐沙班間斷與不間斷方案應用現狀和進展

王鵬宇，郝應祿，李燕萍，楊明，梁梅

(玉溪市人民醫院心內科，云南 玉溪 653100)

0 引言

心房顫動(房顫)是臨床常見的心律失常之一，中國房顫患病率為0.65%[1]。房顫患者有著更高的腦卒中、心力衰竭、癡呆及死亡風險，可能降低患者生活質量[2]。近些年來房顫導管消融術(catheter ablation，CA)在轉復并維持竇性心律、減少心血管事件和改善生活質量等方面有良好的療效，指南Ia類推薦CA 用于抗心律失常藥物效果欠佳的陣發性心房顫動[3]。CA在房顫治療中得到廣泛認可，但作為一項有創操作，其會對心臟、大血管造成損傷，由于消融部位多，手術時間長，即使經嚴格抗凝治療，患者術中及術后血栓栓塞并發癥的發生率仍超過10%[4]。圍術期不合理使用抗凝藥物又可致房顫患者出血概率增加，因此需優化抗凝藥物使用方案，在栓塞及出血風險之間尋找平衡。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥(non-vitamin K dependent oral anticoagulants，NOACs)，在預防非瓣膜病性房顫患者腦卒中或全身性栓塞療效已得到充分肯定，本文就房顫射頻消融圍術期利伐沙班用藥進展進行分析總結，以期對房顫CA 患者圍術期利伐沙班抗凝方案提供參考。

1 圍術期抗凝的必要性及指征

房顫消融圍術期涵蓋了術前3周及術后2-3個月[3]，圍術期抗凝是預防術中及術后栓塞并發癥的有效手段。抗凝的啟動和停止需根據CHA2DS2-VASc評分進行，該評分較CHADS2評分法能更好篩選出低風險患者，能更準確預測血栓栓塞事件且切合我國國人風險評估需求[5]。最新指南《心房顫動目前的認識和治療的建議-2018》[3]Ia類推薦應用CHA2DS2-VASc評分進行血栓栓塞危險評估，對于CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性或≥3分的女性房顫患者應長期接受抗凝治療，評分為1分的男性和為2分的女性房顫患者也應接受抗凝治療(IIa類 證據級別 B)，其中單獨女性1分不作為危險因素，評分為0分者不需要抗凝。根據評分合理啟動及停止抗凝是房顫待術患者圍術期準備的關鍵，也是抗凝方案制定的基礎。

2 圍術期抗凝現狀

2.1 華法林抗凝

華法林通過抑制維生素K依賴的凝血因子II、VII、IX、X合成而發揮抗凝作用，使凝血反應中斷。傳統華法林抗凝方案要求對于持續性房顫或CHADS2≥1分的陣發性房顫患者術前予口服華法林，維持國際標準比值(Internation normalized ratio，INR)于2-3之間至少3周，術前3-4天停用華法林改為低分子量肝素鈣皮下5000U每日兩次皮下注射。而目前華法林抗凝不要求進行橋接。臨床工作中發現華法林服用與監測復雜繁瑣，并且其代謝易被食物、同服用藥物等因素影響，起效慢、失效時間長，治療窗窄，很難評估抗凝效果和出血風險，久之患者依從性變差[6]。

2.2 新型口服抗凝藥

新型口服抗凝藥是凝血途徑因子抑制劑，包括直接凝血酶抑制劑達比加群，Xa因子抑制劑阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班等。一篇關于我國非瓣膜病性房顫患者服用NOACs的meta分析[7]提示采用 NOACs 治療非瓣膜病性房顫患者其腦卒中、非嚴重性出血及嚴重性出血發生率低于華法林。其中，利伐沙班從最初應用于髖/膝關節置換手術后預防靜脈血栓形成，到逐漸用于非瓣膜性房顫患者抗凝，成為房顫消融圍術期的新選擇[8]。

3 圍術期利伐沙班抗凝

3.1 作用機制及使用劑量

凝血過程是各凝血因子激活，將凝血酶原轉化為凝血酶，從而使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白的連鎖反應。Xa因子是內源性和外源性凝血途徑的共同通路，新型口服抗凝藥利伐沙班是一種新型Xa因子抑制劑，能高度選擇性、競爭性地與Xa因子的活性位點結合，抑制Xa因子，阻止凝血瀑布反應進程，從而阻斷纖維蛋白形成。而且利伐沙班存在胃腸道吸收迅速、起效快、生物利用度高，且不受胃部PH值及食物影響，分布、吸收穩定的優勢[9]。

ROCKET-AF[10]研究、JROCKET-AF[11]研究分別納入了歐美人群和日本人群，各自研究了利伐沙班大劑量與小劑量同華法林相比的抗凝療效，結果均顯示在降低卒中和全身性栓塞的風險，不劣于華法林。由于納入房顫患者種族差異，有學者認為JROCKET-AF 研究劑量更適合中國人群。最近美國心臟病學雜志發表了一篇關于兩種不同劑量的研究，該研究[12]納入臺灣多中心醫療機構共3162名服用利伐沙班的患者，對比ROCKET-AF(常規20 mg/日，中度腎功能損害15 mg/日)和JROCKET-AF(常規15 mg/日，中度腎功能損害10mg/日)的不同策略，結果顯示在亞洲房顫患者中，無論腎功能如何，JROCKET-AF劑量與ROCKET-AF劑量有效性相同，但在肌酐清除率＜50 mL/(min·1.73 m2)患者中，使用JROCKET-AF劑量可降低大出血的風險。與華法林相比，利伐沙班無論使用哪種劑量標準都是有效的，甚至更安全。該實驗提示低劑量利伐沙班抗凝同樣安全有效，但是目前指南[3]推薦用于非瓣膜性房顫抗凝時予每日一次，同餐服用，據肌酐清除率(CrCI)調整劑量，CrCI≥50 mL/(min·1.73 m2)，予每次20 mg；30-49 mL/(min·1.73 m2)，予每次15 mg；15-29 mL/(min·1.73 m2)，慎用每次15 mg；＜15 mL/(min·1.73 m2)含透析或不透析，均不建議使用。

3.2 圍術期抗凝方案

利伐沙班應用于圍術期抗凝被分為不間斷用藥與間斷用藥兩種方案。簡而言之，不間斷方案為術前規律服用利伐沙班不進行橋接，間斷方案為停用利伐沙班后橋接。目前在臨床工作中對于兩種方案的選擇仍存在爭異。

3.2.1 不間斷抗凝方案

Lakkireddy D[13]研究納入北美 8家醫療機構經射頻消融的642 例房顫患者，分為華法林組與利伐沙班組，均不間斷用藥至術前一晚，術中維持活化凝血時間(activated coagulation time，ACT) 300-400S，術后當晚內重啟抗凝。結果示兩組30天內主要栓塞及出血并發癥差異無統計學意義，表明不間斷利伐沙班在預防房顫消融患者出血和血栓栓塞事件方面同不間斷華法林一樣安全有效。另一項Dillier R[14]研究收集272名接受房顫CA患者，予利伐沙班不間斷抗凝，匹配同等數量、年齡、房顫類型病人予苯丙香豆素不間斷抗凝，同樣表明房顫CA圍術期不間斷利伐沙班與維生素K拮抗劑苯丙香豆素抗凝同樣安全有效。利伐沙班不間斷方案安全性、有效性不劣于華法林不間斷方案，且固定劑量服用、無需監測INR，方便實用。但就目前而言，不同研究尚未統一利伐沙班不間斷方案術前停藥的具體時間，這不利于規范臨床用藥。ACT常規監測對評價術中有效抗凝具有重要意義，但利伐沙班不間斷抗凝方案是否能使ACT達標存在疑問。楊璐等[15]的一項研究證實房顫消融圍術期不間斷利伐沙班和華法林抗凝方案導致術中ACT達標時間及達標率不同，對比華法林，術前應用利伐沙班(20 mg，1次/日)抗凝的房顫患者，經驗性給予術中首劑肝素劑量100U/kg相對不足，這結果和國外Yamaji[16]實驗結果相近，足量首劑肝素應給予130U/kg。因此，除了關注不間斷方案停藥時間外，還應警惕術中首劑肝素用量不足，尤其對于無法監測術中ACT的醫療中心而言，更應慎重權衡術中肝素用量，以防增加圍術期血栓栓塞風險。

3.2.2 間斷抗凝方案

De Heide J[17]研究納入637例房顫消融患者，對比不間斷華法林與間斷(術前24小時停藥)利伐沙班等藥物的安全性及有效性，結果示兩種方法的大出血和血栓栓塞事件的風險相似，但間斷NOACs能減少非大出血事件發生率。Providência R[18]納入556名房顫射頻消融患者，分為A、B、C三組，其中A組為華法林術前5天停用，停藥后48h開始肝素橋接，至INR≥2.0停止；B組主要為利伐沙班術前24-48h停用，停藥后24h肝素橋接至手術當晨；C組為達比加群術前24-36h停用，停藥后12-24h肝素橋接至手術當晨。隨訪1年內發現三組主要出血及栓塞事件均極少，利伐沙班及達比加群間斷抗凝同華法林一樣有效。臨床上主要關于利伐沙班間斷方案的研究證據尚不充分，其有效性和安全性仍存在爭議。與不間斷方案相同，利伐沙班間斷方案也未規范術前停藥時間，而且間斷方案開始啟用橋接時間也未統一，臨床用藥存在一定經驗性。直接對比利伐沙班不間斷與間斷方案的研究也尚未獲悉，從當前研究無法直接反應兩者安全性及有效性。但有研究證據表明利伐沙班圍術期采用肝素橋接比非橋接有更高的非大出血事件發生率，提示非橋接用藥可能更安全[19]。ACT同樣是間斷方案應關注的問題，Yamaji H[20]另一項關于間斷抗凝與不間斷抗凝方案對術中ACT影響的研究提示利伐沙班不間斷組和間斷組對初始ACT影響不成時間依賴性，即不與停藥時間相關，而且結果還表明NOACs間斷和不間斷方案在預防血栓栓塞事件和出血事件上有可比性。關于利伐沙班不間斷方案與間斷方案的許多研究顯示均有不亞于傳統藥物華法林的抗凝療效，且兩種對ACT影響無顯著差異，加之非橋接用藥的安全性證據越發充足，摒棄間斷方案停藥橋接繁瑣過程，不間斷方案可能更受青睞。

3.2.3 相關指南

回顧相關指南對指導我們選擇用藥方案提供了幫助。2015年房顫卒中指南[21]推薦：術前房顫持續時間不清或≥48h患者需服用NOACs 或華法林有效抗凝3周，至術前12-24小時停用NOACs，不進行橋接，華法林抗凝達標者無需停藥。2017年指南[22]認為應根據手術風險及患者腎功能狀況決定是否中斷抗凝和中斷時間。一般CrCI≥30 mL/(min·1.73 m2)的低危患者中斷應≥24h，中危、高危及不確定風險患者應中斷≥48h；CrCI 15-29 mL/(min·1.73 m2)的低危患者中斷應≥36h，但不建議橋接，逐漸趨向不間斷抗凝策略。2018年最新指南[3]明確對不間斷抗凝方案Ia類推薦，房顫導管消融圍術期無需中斷華法林或NOACs抗凝；術中肝素維持ACT 250-350s之間(Ib)；術后2月是否繼續抗凝，取決于患者的卒中風險(Ic)，對不間斷抗凝方案做出肯定。

3.2.4 小結

可見近幾年來不間斷性方案證據越發充分，也逐漸被指南所推薦。在此據相關指南總結了利伐沙班不間斷方案的具體流程：術前CHA2DS2-VASc 評分≥2分的女性及≥1分的男性房顫患者，均需口服利伐沙班至少3周。一般至術前12-24小時停藥，具體時間應根據肌酐清除率及手術風險評估，最長達48h以上，但并不建議胃腸外藥物橋接。術前當天或前1天完善經食管超聲排外心房血栓。術中房間隔穿刺成功后應常規立即予100U/kg首劑肝素，并監測術中ACT，維持于250-350s之間，每過1小時追加1000U肝素。術后在充分壓迫止血并排除大部位出血后重啟抗凝，評估患者出血風險，低危患者術后24小時內重啟，高危患者48-72h內重啟，對于不耐受口服藥物或推遲抗凝患者可采用胃腸外抗凝藥物橋接，至耐受后改口服。術后常規抗凝2個月，2月后是否繼續抗凝應取決于CHA2DS2-VASc評分。不間斷抗凝方案逐漸得到肯定，圍術期利伐沙班不間斷抗凝可謂一種安全、有效、簡便易行的方案，據此本人更傾向于選擇利伐沙班不間斷抗凝方案。

4 展望

關于房顫消融圍術期應用利伐沙班抗凝仍存在問題亟需解決。比如，消融圍術期管理要求患者至少服用利伐沙班3周，但實際應用時存在患者術前未能抗凝滿3周的情況。另外，消融術后應常規抗凝2個月，2月后以CHA2DS2-VASc評分判斷是否停用抗凝藥，而有患者提出能否抗凝足期后立即停服利伐沙班的訴求。目前，有研究提示在無左房血栓等情況下術前3天啟動利伐沙班抗凝對具有臨床癥狀的栓塞及出血事件的影響同術前足程華法林抗凝相比無統計學差異[23]。同樣，基于China-AF數據的研究[24]提示，成功消融后血栓發生率很低，在嚴密監測下術后無房顫復發，無缺血性卒中、TIA、糖尿病和全身性栓塞病史的患者抗凝足期后停服可能是安全的，不以CHA2DS2-VASc評分進行決策，但更應監測有無房顫復發。但是，關于上述兩種以及更多的問題仍需更多的實驗證據來循證。

總之，有效的抗凝可以減少栓塞風險，利伐沙班不間斷抗凝方案有效安全，簡便實用。醫生也更應結合臨床，在栓塞與出血風險之間尋找平衡點，決策適合每一位病人的方案。