氨基酸代謝組學在早產兒的臨床應用

羅麗艷，鐘慶華，段江，梁琨

(昆明醫科大學，云南 昆明 650500)

0 引言

代謝組學是新興起的學科，其效仿基因組學和蛋白質組學的研究思想，對生物體內所有代謝物(大都是相對分子質量1000以內的小分子物質)進行定量分析，并尋找代謝物與生理病理變化的相對關系，對疾病發病機制的闡明以及診治具有廣泛的應用前景[1]。新生兒從胎兒期依賴母體代謝到自身代謝的建立，經歷巨大的代謝變化，其代謝水平和代謝方式不同于其他生長階段的兒童及成人[2-3]。早產兒作為新生兒中的特殊群體，特別是低出生體重兒，為了實現其確定的生長軌道而采取追趕性生長，其代謝組學的變化與其生長發育、疾病的發生及預后、代謝綜合征等的發生密切相關[4]。本文綜述了早產兒氨基酸代謝的特點、氨基酸補充的策略及氨基酸代謝在早產兒常見疾病中的變化，以期為氨基酸代謝組學廣泛應用于臨床診治提供思路。

1 早產兒氨基酸代謝的特點

早產兒是新生兒中的特殊群體，其臟器生理功能的發育尚不完善，一些氨基酸代謝相關的酶活性不足，致使部分氨基酸合成受到抑制，其甘氨酸、組氨酸、谷氨酸等10種物質在早產兒中明顯降低，而精氨酸在早產兒組升高[5]。早產兒尿代謝譜中生糖氨基酸如甘氨酸、羥脯氨酸等以及三羧酸循環產物比如酮戊二酸、檸檬酸鹽及琥珀酸鹽等水平均升高[6]。另外，早產兒在其生后早期氨基酸代謝途徑也未發育成熟，一些相關的酶活性不足，可導致氨基酸的代謝受阻，例如，早產兒體內胱硫醚酶活性低下導致半胱氨酸合成受阻；苯丙氨酸羥化酶活性低下導致酪氨酸合成不足，血中的酪氨酸降低。但是，早產兒在其生后的追趕性生長中，組織蛋白更新速度快，但內源性氨基酸貯存有限，自身脂肪存儲不足，動員不充分，處于能量短缺狀態。Wang L等的研究發現，在極低出生體重早產兒從腸外營養過渡到腸內營養過程中，瓜氨酸、蘇氨酸等四種氨基酸濃度降低是宮外發育遲緩的危險因素，而且降低的瓜氨酸濃度與蛋白質和能量缺陷存在正相關[7]。

另外，早產兒出生后由于各器官發育尚欠成熟，易出現各種并發癥，還可能受到應激、疾病、氧療等多種因素的影響，導致其對谷胱甘肽、甘氨酸、精氨酸及?；撬岬劝被嵝枨笠鄷蟠笤黾覽8-12]。

2 氨基酸代謝與早產兒營養支持策略

有研究報道稱頭圍生長不良與后期神經認知功能受損相關[15,16]。Morgan等人報告說，早產兒在早期蛋白質攝入可以促進頭圍生長[17]。Lucas等人報道了早期給予蛋白質促進了早產兒精神運動發育[18-20]?；谶@些研究，積極營養方案的概念就一直被廣泛接受，建議早產兒蛋白質盡早攝入。為了避免宮外生長發育遲緩，美國兒科學會提出早產兒的最佳營養方案應該模仿相同孕周胎兒的宮內生長，于是“積極營養方案”的概念就誕生了[21]。但是，一些新生兒專家對此抱有懷疑態度，因為其對促進早產兒后期精神運動發育的證據有限[22,23]。所以，早產兒氨基酸應用的適當時機和劑量還存在爭議[24]。

維持胎兒在宮內生長大概需要氨基酸4g/(kg·d)，它們通過胎盤從母親轉移到胎兒，其中一半用于蛋白質合成，另一半被分解代謝以合成能量[25-28]。眾所周知，氨基酸作為非蛋白氮用來供能效率并不高，而且氨基酸分解產生的氨對人體有毒，需通過尿素循環轉化為尿素進行代謝排出，而尿素循環消耗的能量幾乎與蛋白質分解代謝產生的能量相同。Van Goudoever描述了在生理條件下，胎兒氨基酸攝入量超過了蛋白質合成所需的量。過量的氨基酸被氧化，并極大地促進了胎兒的能量生成[29]。另有研究證實胎兒中的氨基酸被氧化，臍動脈中的氨含量比臍靜脈中的氨含量高得多[30]。這些事實表明，人類胎兒通過將氨基酸轉化為氨來釋放能量，然后氨通過胎盤轉移給母親。因此，胎兒不需要消耗能量來參與氨的代謝。但是，早產兒在尿素循環中需要消耗能量。基于這些考慮，至少在蛋白質代謝方面，早產兒與胎兒完全不同。換句話說，蛋白質是胎兒的有效能源，但不是早產兒的有效能源。因此Masahiko Kawai認為盡管胎兒可以耐受4 g/kg的氨基酸，但早產兒可能無法耐受與胎兒相同的氨基酸，過多的氨基酸只是作為分解供能，并未得到充分利用[31]。

盡管目前大多數研究支持早期給予高劑量氨基酸的營養策略，認為補充2-4g/(kg·d)氨基酸有利于促進過渡期蛋白合成，維持正氮平衡，普遍提高血游離氨基酸水平，增加體重增長速度，而對血生化指標(肌酐、尿素氮、甘油三酯、 膽固醇、膽紅素等)無明顯影響，或僅有尿素氮一過性升高[32]。但也有研究發現過高的氨基酸劑量及蛋白質與非蛋白能量攝入的比例不恰當反而導致生長發育受限[33]。因此，國內外指南目前推薦推氮與非蛋白熱卡的比例在lg：100 - 200 kcal，以確保蛋白質的充分利用[13,14]。因此氨基酸補充最優營養策略應該是個體化方案。

3 氨基酸代謝組學與早產兒疾病的關系

通過對早產兒氨基酸代謝組學的研究，發現其在追趕性生長、疾病及遠期發生的糖尿病、肥胖、心血管疾病等代謝綜合征中具有異常的代謝產物變化，從而尋找相應的生物分子標志物是目前臨床研究的熱點。

3.1 新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)

新生兒壞死性小腸結腸炎是新生兒期常見的嚴重威脅患兒生命的疾病，90%以上為早產兒，病死率高達10-50%[34]。病因及發病機制仍未完全明了，主要是因為早產兒腸道發育不成熟，血供調節能力差，腸蠕動弱，導致食物易滯留及發酵，再加上胃酸低，對致病菌殺滅弱，并且腸道對各種分子和細菌的通透性高，腸道SIgA低下，細菌就更容易侵入腸道繁殖。研究表明，早產兒 NEC 中血漿瓜氨酸和精氨酸水平較低[35]，而這兩種物質對腸道完整性至關重要。另有研究證實精氨酸、精氨酸/不對稱二甲基精氨酸的比例與NEC 患兒的死亡率相關[36,37]，故補充L- 精氨酸已經作為預防 NEC 的重要臨床手段。目前國內外研究還發現 NEC 發病時即伴有谷氨酸、谷氨酰胺、酮體和丙氨酸代謝通路的異常以及脂質代謝的紊亂，并且代謝紊亂的程度與 NEC 的嚴重程度正相關[38,39]。而張雯婷等[40]在NEC大鼠腸內容物代謝譜中發現精氨酸、脯氨酸、組氨酸和谷胱甘肽代謝通路氨基酸產物顯著高于正常大鼠。檢測腸內容物尤其是氨基酸代謝組對NEC診斷可能有重要意義，改善腸道微環境可能是防治NEC的重要手段。

3.2 支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)

支氣管肺發育不良又稱為新生兒慢性肺病，是早產兒呼吸系統常見疾病，能嚴重影響早產兒的存活率及生活質量[41]。其發生由多種因素引起，本質是在遺傳易感性的基礎上，氧中毒，感染或炎癥等因素對發育不成熟的肺導致的損傷。Pintus[42]等人在研究了18例新生兒，其中7例發展BPD，在生后第7天收集尿液樣本，發現BPD組和非BPD組之間的代謝模式不同，他們確定的鑒別代謝物是丙氨酸、甜菜堿、氧化三甲胺、乳酸和甘氨酸。BPD 組的新生兒尿甘氨酸水平較低。甘氨酸在谷胱甘肽合成中起著重要的作用，它具有重要的抗氧化作用，因此甘氨酸的減少可能與氧化應激的增加或缺乏抗氧化防御有關。另有學者在早產兒生后第一天取支氣管肺泡灌洗液檢測，發現其后發展成BPD的新生兒的丙氨酸、絲氨酸、牛磺酸和瓜氨酸水平高于未發展為BPD組[43]。?；撬嵩跐B透調節、膜穩定和解毒方面具有基本的生物學作用，它的升高似乎與缺氧有關。而瓜氨酸是一種非必需氨基酸，它是精氨酸的前體，是生產一氧化氮的底物。李思濤[44]等研究BPD患兒生后36 h內及生后第3周血液代謝物特征性變化發現甘氨酸、脯氨酸、色氨酸均低于對照組，提示它們在BPD早期診斷中可能具有潛在的應用價值。

3.3 早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)

早產兒視網膜病變常見于孕36周以下、低出生體重、長時間吸氧的早產兒，其本質為在各種原因作用下未血管化的視網膜發生纖維血管瘤增生、收縮，并進一步牽拉導致視網膜脫離和失明。Sarici等[45]在一項前瞻性病例對照研究，對胎齡＜34 周的80例早產兒的研究中發現ROP患兒同型半胱氨酸水平較對照組明顯升高。羅曉燕等[46]研究發現谷氨酸濃度與ROP病變的發生呈正相關，是ROP的獨立危險因素。因此檢測谷氨酸濃度可能有助于ROP的篩查[47]。

3.4 早產兒腦白質損傷(premature infant injury in white matter of brain)

早產兒腦白質損傷是早產兒特有的腦損傷形式之一，會造成小兒神經系統后遺癥，如腦癱、視聽功能異常，認知障礙等。目前臨床上主要測量特定區域的N-乙酰天門冬氨酸、乳酸的含量及其與膽堿、 肌酸的相應的比值反映其腦代謝及腦發育的情況。通常認為，腦白質損傷患兒乳酸明顯升高，N-乙酰天門冬氨酸明顯降低[48]。另有研究發現超低出生體重早產兒的早期尿液代謝譜能夠區分具有中、重度異常的皮質灰質和白質患兒的代謝特征。腦白質中/重度異常的患兒尿液中乳酸及亮氨酸顯著增加，尿液代謝譜可能在早期識別腦損傷風險的新生兒具有一定價值[49]。

3.5 代謝綜合征

代謝綜合征是人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂的病理狀態，并以中心性肥胖、高血壓、高血糖及血脂異常為特征的一組復雜的代謝紊亂癥候群。健康與疾病的生命起源假說指出，代謝異?？赡芷鹪从谔浩?，故在出生早期就表現出代謝異常。在大鼠動物研究發現，支鏈氨基酸中異亮氨酸水平的增加與肥胖癥和胰島素抵抗有關[50]。另有研究在5-7歲兒童中根據其出生分為足月兒組及早產組(＜32周)，通過檢測血中氨基酸的變化發現在早產人群中，支鏈氨基酸含量較低，丙氨酸/賴氨酸比值明顯較高。這與發生心血管疾病風險密切相關，可能需要長期隨訪[51]。

3.6 其他疾病

此外在早產兒顱內出血、早產兒膽紅素腦病等都發現氨基酸代謝的異常[52-54]。氨基酸代謝只是早產兒代謝組學的一個方面，代謝的變化還涉及糖、脂肪、激素及輔酶等物質。只有全面綜合分析才能體現氨基酸代謝的特點及意義。

4 總結與展望

早產兒的氨基酸代謝與早產兒營養、生長發育、疾病發生及預后密切相關。積極開展氨基酸代謝組學在早產兒營養、疾病發生及生長發育等方面的研究，將有助于對早產兒進行個性化的營養強化，積極預防各種危重早產兒并發癥，提高早產兒救治水平，達到改善早產兒均衡營養、促進早產兒生長發育，降低代謝綜合征的發生，改善早產兒遠期預后的目的。