混合性肝細胞癌和肝臟神經內分泌腫瘤：診斷與治療

李瑩瑩，劉長安

(重慶醫科大學，重慶 400016)

0 引言

混合性腫瘤，即同一器官中存在不同組織類型的腫瘤，分為碰撞生長型和混合生長型。碰撞生長型腫瘤的定義為：具有不同組織學特征的腫瘤存在于在同一器官，腫瘤之間相互獨立，沒有移行區。與之不同的是，混合生長型腫瘤中，具有不同組織學特征的腫瘤細胞相互混合[1,2]。混合性肝細胞肝癌和原發性肝臟神經內分泌腫瘤(mixedhepatocellular carcinoma and primary hepatic neuroendocrine tumor，mHNET)非常罕見，目前共有33例病例報道[3-13]。mHNEt包括肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和神經內分泌腫瘤兩種成分，這兩種成分可以為碰撞型生長，也可以混合型生長。

關于mHNET的診斷和治療方案尚未達成共識，mHNET和單純的HCC在臨床表現及影像學成像上相似，臨床上常難于區別。但mHNET與單純的HCC的治療及預后存在顯著不同[14]，因此探討mHNET的診斷與治療對改善患者預后也有很重要的意義。本文將對mHNET這一罕見腫瘤的診斷與治療情況做一簡單綜述。

1 mHNET的診斷

肝細胞癌(HCC)是肝臟中最常見的惡性腫瘤。在我國，肝癌的臨床診斷基于慢性肝病患者的典型影像學表現及特異的血清學腫瘤標志物。具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，診斷通常不需要進行穿刺活檢[15]。原發性肝神經內分泌腫瘤(PHNET)的發生率低，英語文獻中報道的病例不到200例[14]。PHNET的診斷較為困難，常依賴于組織病理學結果以及排除其他器官的原發性神經內分泌腫瘤。

而mHNET的診斷更為困難。文獻報道中，大多數mHET是單個結節，且通常通過術后病理結果進行確診。mHENT的診斷關鍵在于PHNET的識別。肝臟神經內分泌腫瘤分為原發性腫瘤和轉移性腫瘤。轉移性肝臟神經內分泌腫瘤(Metastatic hepatic neuroendocrine tumor，MHNET)主要通過胃結腸鏡、胸部CT等檢查進行排除[16,17]。而PHNET非常罕見，且很難診斷。超聲波、CT和磁共振MR為臨床上最常用的影像學檢查手段。因此，本文著重討論這些檢查對于PHNET的診斷價值。

超聲對肝病變的鑒別診斷價值有限。有研究顯示，大多數PHNET在傳統超聲上是高回聲或混合回聲。彩色多普勒常在腫瘤中心發現大血管[18]。囊性變也是PHNET的特征之一[19,20]。幾項研究表明，在對比增強超聲中，PHNET表現出明顯的動脈期增強，然后在門脈和/或延遲期快速沖洗，類似于HCC的增強模式[20-22]。

PHNET在CT上與對比增強超聲中表現類似。研究表明，PHNET常表現出“快進快出”的增強模式(動脈期快速增強和門脈期快速沖洗)[18,21,23]。有研究還發現PHNET的影像學表現與組織病理學分型可能存在聯系：G1期腫瘤常為為單個實性結節，在動脈期快速增強；G2期腫瘤可以是單發或者多發，可伴腫瘤壞死，增強模式為結節樣或邊緣環樣增強；G3期腫瘤通常是多發性占位，伴腫瘤內壞死或出血[24]。

MR對肝神經內分泌腫瘤具有獨特的診斷價值。通常，PHNET在T1WI上表現為低信號，在T2WI上表現為高信號，在動態MR上表現為“快進快出”的增強模式。典型PHNET表現為伴有衛星結節的富血管優勢腫塊[21,25]。此外，MR可為PHNET和MHNET的鑒別診斷提供有價值的信息。在大體形態學特征方面，PHNET和MHNET的數量、大小和輪廓不同。MHNET往往較小、為圓形輪廓，更少表現出的內部出血。在MR增強上，PHNET表現出的HCC增強模式(“快進和快出”)，而MHNET常表現為膽管癌樣增強(動脈期外周環形增強)。在MR的彌散加權成像中，PHNET的表觀擴散系數值低于MHNET[26,27]。

綜上所述，PHNET的影像學特點是多種多樣的，在常規成像檢查中，PHNET極易與HCC相混淆。因此，即使在有足夠的典型表現證據支持HCC的臨床診斷的情況下，PHNET也應納入HCC的鑒別診斷。其他影像學技術，如PET-CT與11C-5羥基色氨酸示蹤劑和生長抑素受體顯像也可以有效診斷PHNET[28]，但在中小型醫院，因受設備條件限制，這些檢查可能難以實現。

然而，無論進行何種影像學檢查，PHNET的最終診斷仍然取決于病理結果。免疫組化是最準確的診斷方法。突觸素、嗜鉻蛋白A、神經原特異性烯醇化酶是神經內分泌腫瘤的特定檢測標記[29,30]。其中嗜鉻蛋白A是診斷NEC的敏感指標[31]。我國對于原發性肝癌的診療規范中，不建議以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。然而歐洲肝臟研究協會肝癌管理指南建議：對于腫瘤直徑≥1厘米且考慮診斷為HCC的肝硬化患者，可以使用穿刺活檢進行鑒別診斷。該指南還指出，穿刺活檢雖然存在穿刺出血和腫瘤種植的潛在風險，但并不會影響患者整體生存或疾病進程[32]。并且對于多個肝臟占位性病變的情況，準確的術前診斷顯得尤為重要。因為術前腫瘤的分期直接影響到后續的治療方案的選擇。對于HCC和PHNET位于不同解剖學部位的情況，臨床上誤診可能導致患者失去手術機會，最終導致預后不佳。因此，我們認為，對于肝臟占位病變可以常規行穿刺活檢，從而明確診斷以指導后續的治療。

2 mHNET的治療

mHNET預后總體來說較單純的HCC差，但尚未明確該混合腫瘤中主要是HCC成分還是PHNET成分決定患者的預后。有學者認為mHNET中，PHNET的Ki-67指數顯著高于HCC，且淋巴結或者遠處轉移也通常是PHNET，所以認為mHNET的預后與PHNET成分呈正相關，該成分越多，生存期越短，且更易復發。目前肝癌的治療策略已經清晰成熟，臨床上主要采用包含手術切除、射頻消融、TACE、放療、肝移植手術、全身系統治療(免疫治療及化療)等多種手段在內的綜合治療方法。PHNET目前仍以手術切除為主，其他治療方法仍在探索中。

對于mHNET，目前治療方法尚無共識。手術切除仍舊是mHNET的首選治療方法。在已經報道33例報道中，共有30例患者進行了手術治療，其中共26例病人獲得隨訪資料，隨訪時間為1-49個月。多數患者術后予以TACE、鉑類化療、免疫治療、局部放療等綜合治療方案。共10名術后患者接受術后化療，其中有2人在1個月內出現腹部淋巴結轉移，手術后3個月內死亡。這表明，對于出現早期復發和轉移(1個月內)患者，化療的作用有限，這類患者通常預后不佳。另外8名術后接受以鉑類為基礎的化療方案的患者獲得了至少10個月的生存期。其中較為特殊的1例患者，手術后采用TACE、肝固有動脈灌注5-FU、鉑類化療、局部放療的綜合治療方案，獲得了大于49個月的生存期[12,13]。這表明，術后采用以化療為基礎結合其他多種方式結合的綜合治療措施可能改善患者的預后。

3 小結

總之，在常規影像學檢查中，PHNET的成像特點類似于HCC。因此，筆者認為在肝臟占位性病變的診斷過程中，PHNET應常規納入HCC的鑒別診斷。除了常規的影像學檢查外，在條件允許的情況下，術前也應行穿刺活檢以明確診斷和更好地指導后續治療方案。手術切除是治療mHNET的首選治療。術后采用以化療為基礎結合其他多種方式結合的綜合治療措施可能改善患者的預后。早期復發和轉移的患者往往預后不佳。