瑞芬太尼在全麻拔管期預防嗆咳反應的研究進展

李祺，鐘海燕

(內蒙古醫科大學附屬醫院麻醉科，內蒙古 呼和浩特 010000)

0 引言

拔管后的即刻被認為是患者最關鍵和最脆弱的時期，正如英國皇家麻醉師學院最近的第四次國家審計項目(NAP4)所表明，氣道管理的主要并發癥中有三分之一發生在拔管或恢復室，死亡率為5%[1]，美國麻醉醫師協會(ASA)強烈建議麻醉醫生在此時期有一個預先計劃好的策略，來管理拔管時及拔管后的潛在問題[2]。目前在氣管拔管過程中，有多種方法可以減少蘇醒期各種并發癥的發生，這些措施包括：①患者在深度麻醉下拔管；②局部麻醉藥的使用；③各種藥物的輸注，如右美托咪啶、短效阿片類藥物和血管擴張劑。

其中瑞芬太尼是一種即時起效、消除迅速的阿片類藥物，不受年齡或肝腎功能的影響，不論連續輸注多長時間，停藥后10分鐘內也會被迅速代謝，逐漸被推薦為減輕麻醉中血流動力學和呼吸并發癥的一種最佳藥物。然而，應該提醒臨床醫生，瑞芬太尼的最佳劑量可以根據手術的特點和麻醉方案的不同而有所改變。

1 瑞芬太尼預防嗆咳的作用機制以及不同性別之間瑞芬太尼預防嗆咳所需劑量有所差異的原因

在全麻蘇醒期，患者的各種反射隨著麻醉的減淺逐漸恢復，氣管導管等機械刺激激活咳嗽受體并產生沖動，沖動通過迷走神經傳入纖維到達延髓，終止于延髓咳嗽中樞孤束核(NTs)，二階神經元將信息傳遞給呼吸模式生成器，呼吸模式生成器激活呼吸運動神經元的活動并傳至相應效應器，引起嗆咳反射[3]。與嗆咳反射相關的是腦干中的阿片受體μ和κ受體，它們參與嗆咳反射的形成，而瑞芬太尼正是通過作用于腦干中的μ受體，抑制腦干咳嗽中樞，從而起到中樞性的鎮咳作用[4]。

然而，盡管瑞芬太尼對這種嗆咳反射有抑制作用，但根據以往的報道其有效值不盡相同。除手術類型的區別外，性別的差異更是影響瑞芬太尼用量最主要的因素之一。有研究稱，若想利用瑞芬太尼獲得同樣滿意的鎮咳效果，男性患者所需效應點濃度可能高于女性[5]。Soh 等[6]將接受甲狀腺切除術的患者按性別不同分為兩組，分別測得全麻蘇醒期靶控輸注(TCI)瑞芬太尼預防嗆咳的有效濃度，結果顯示男性所需的瑞芬太尼劑量明顯高于女性。這可能是由于女性的μ-型阿片受體可用性較高[7]，因而造成女性對瑞芬太尼等內源性阿片類物質鎮痛反應性高這一現象。

2 瑞芬太尼在幾種特殊手術類型中預防嗆咳的劑量差異

2.1 鼻咽部手術

鼻咽部手術后，在拔管期抑制嗆咳是避免手術部位出血的實用方法，咽喉部的出血和分泌物以及鼻腔填塞，要求在拔管期做到平穩拔管、完全蘇醒而不劇烈嗆咳，這是麻醉醫生面臨的挑戰。我們已知，應激時產生的組胺等物質對鼻黏膜的化學刺激可以增強嗆咳反應，同時鼻黏膜中也存在豐富的與嗆咳反應相關的傳入神經末梢[8]，因此，鼻咽部以及行鼻插管的手術可能需要較其他類型手術更多劑量的瑞芬太尼，來達到令人滿意的鎮咳效果。先前已有研究表明[9]，在全麻下行鼻內鏡手術術畢時，維持瑞芬太尼輸注直至拔管與術畢即刻停止輸注所有麻醉維持藥物相比，前者可以減少氣管拔管時的血流動力學改變和嗆咳反應。后來Choi等[10]的研究發現，在復合七氟醚的全身麻醉下，瑞芬太尼預防患者鼻部手術后嗆咳的EC95值為2.94 ng/mL。在Kim[11]等人的研究中，在復合丙泊酚全麻時瑞芬太尼預防拔管期嗆咳的EC95值為2.92 mmol ng/mL。但是在一些文獻的報道中顯示[12]，當血漿靶濃度≥2.0 ng/ml的瑞芬太尼可對一些老年患者產生呼吸抑制作用。這給與我們的臨床啟示是，我們在應用瑞芬太尼預防嗆咳的過程中要加強對患者呼吸的管理。因此，是否有一種劑量或方法，既能夠有效的預防嗆咳和血流動力學紊亂的發生，又可使瑞芬太尼的這種副作用降到最低，這是我們今后的研究中應關注的方向。

2.2 甲狀腺手術

近年來，甲狀腺疾病的發病率呈明顯的上升趨勢，甲狀腺手術由于其手術部位特殊，術中操作和出血會對氣管造成壓迫和刺激，這無疑增加了拔管期各種并發癥的發生率，拔管期的嗆咳反應更可能會導致術后出血和潛在的致命的頸部血腫，使切口裂開、出血和水腫，因此平穩度過此時期顯得尤為重要。那么，通過靶控輸注瑞芬太尼，可以在可預測的效應部位濃度下有效地減輕嗆咳。瑞芬太尼在甲狀腺手術中預防咳嗽的EC50和EC95值分別為1.46和2.14 ng/mL[9]。對于持續靜脈輸注方式而言，陳宏志等人[13]的研究表明，甲狀腺手術全麻術后靜脈持續輸注0.03μg/(kg·min)的瑞芬太尼可有效抑制蘇醒期循環波動及嗆咳反應，并且不造成蘇醒延遲和減少不良反應發生率，是一種安全、可控、行之有效的麻醉與鎮痛方法。

2.3 神經外科手術

神經外科手術由于其手術的特殊性，強調實現無嗆咳的全麻后平穩蘇醒，避免嗆咳帶來的顱內壓升高和血流動力學劇烈波動等不必要的并發癥，防止增加顱內出血和動脈瘤破裂的風險。首先，經股動脈插管血管內介入治療的患者，瑞芬太尼預防七氟醚麻醉蘇醒期間嗆咳的EC50和EC95分別為1.42 ng/mL和1.70 ng/mL，血流動力學方面，雖無統計學差異，但相比對照組MAP和HR有降低的趨勢[14]。同時，由于開顱手術對患者的刺激更強，麻醉用藥的劑量會相應增加，一項對行幕上開顱腫瘤切除術患者的研究表明，與對照組相比，拔管期2.0 ng/mL的瑞芬太尼具有較好的抑制嗆咳的作用[15]。但目前已發表的文獻中，對開顱手術患者通過序貫法測得的拔管期瑞芬太尼抑制嗆咳的EC50和EC95鮮有報道，尤其是腦膜瘤、動脈瘤等手術，為避免嗆咳和血流動力學波動帶來的嚴重后果，我們應就現有的研究基礎上做深一步的思考。

3 瑞芬太尼在行雙腔管插管手術中預防嗆咳的應用

胸外科手術因為術中需要單肺通氣，常需要雙腔氣管導管進行機械通氣，雙腔氣管導管因其特殊的管體結構，拔管期對氣道的刺激較大，且導管的支氣管端直接壓迫摩擦神經分布相對密集的氣管隆突部位，嗆咳和血流動力學紊亂更易發生。行胸科手術的患者因本身具有肺部疾病、肺功能不良、氣道高反應性等特點，拔管期更應采取適當措施避免嗆咳等不良反應的發生。Lee等[16]人的研究結果顯示，復合七氟醚時行胸科手術并插雙腔氣管導管的女性患者瑞芬太尼抑制咳嗽的EC(50)為1.670 ng/mL，EC(95)為2.275 ng/mL。麻醉維持用藥和性別都可能影響阿片效應，如男性對阿片類藥物的敏感性低于女性，老年患者反而相對于女性更敏感。因此對于瑞芬太尼在雙腔管插管的手術中的個體化應用有待進一步研究。

4 特殊人群拔管期瑞芬太尼預防嗆咳的研究進展

4.1 小兒患者人群

扁桃體切除術和腺樣體切除術是兒科患者最常見的兩種手術，拔管期切口出血、分泌物等和氣管導管會刺激氣道，嗆咳反射可能會加重術后出血和喉痙攣等并發癥的發生。Park等人[17]的一項研究結果顯示，瑞芬太尼預防小兒患者在地氟醚麻醉下行扁桃體切除術拔管期嗆咳的EC95為 0.06μg/kg/min。

4.2 老年患者人群

老年患者自主神經功能減退，對嗆咳引起的血流動力學變化調節功能較差，圍術期發生心腦血管等意外的風險高于青壯年人群，因此拔管期應采取適當措施盡量避免上述情況的發生。根據吉曉麗等人[12,18]的研究結果表明，老年患者短小咽喉部手術蘇醒期TCI瑞芬太尼抑制嗆咳反應的半數有效血漿靶濃度為1.76 ng/ml，而對于行膽囊切除術的老年患者，測得血漿靶濃度為1.5 ng/ml為氣管拔管反應的適宜濃度。可以看出，對于同一人群，手術部位的不同，抑制嗆咳所需瑞芬太尼的劑量也相應不同。

5 瑞芬太尼與其他抑制嗆咳的藥物或方法的效果比較

5.1 右美托咪定

作為一種高選擇性α2受體激動劑，右美托咪定具有鎮痛作用而不產生呼吸抑制。有研究表明[19]，手術結束前靜滴和泵注右美托咪定，可有效的抑制拔管期的嗆咳反射，并可維持拔管后呼吸循環穩定。王海麗[15]等人的實驗結果顯示，右美托咪定更有助于維持蘇醒期呼吸及循環穩定，而且具有一定的腦保護作用，就預防拔管期嗆咳反射的作用而言，瑞芬太尼抑制效果更好。且在李偉萍[20]等人的實驗中，相比瑞芬太尼組，右美托咪定組Ricker鎮靜-躁動評分顯著小于瑞芬太尼，且患者表現為對言語指令遲鈍。然而，在拔管期使用小劑量的右美托咪定復合瑞芬太尼用來減輕拔管并發癥，此類研究國內已有不少文獻發表，但兩種藥物具體的最佳劑量目前仍鮮有報道，這指導我們就這一方向進一步研究。

5.2 利多卡因

一項研究結果顯示[21]，行甲狀腺手術的女性患者，相比較靜脈推注利多卡因，靶控輸注瑞芬太尼更能有效降低全麻蘇醒期間對氣管導管的反應性，這可能是因為利多卡因是鈉通道阻滯劑，它通過特定的濃度來抑制氣管處咳嗽受體上的動作電位的形成來抑制嗆咳。超過3mg/kg的血清利多卡因濃度可以完全抑制咳嗽[22]，但這一相對較高的濃度很難通過單次靜脈注射來及時實現。

5.3 經皮電穴位刺激

近年來，針灸輔助麻醉和經皮穴位電刺激(TEA)被認為是治療疼痛藥物的替代方法。TEA是一種將經皮神經電刺激療法與傳統穴位療法相結合的互補替代治療方法，是一種具有鎮痛作用的新針灸模式，具有無創、操作簡便、患者接受度高等特點。刺激不同的穴位可以產生不同的療效，我們一般選擇與合谷、內關、足三里等痛癥相關的穴位。TEA不僅可以誘導多種中樞神經遞質和內源性阿片類藥物的釋放，而且可以減少應激反應和阿片類藥物的消耗。根據文獻報道[23]，TEA可增強瑞芬太尼對患者氣管拔管反應的抑制作用，其瑞芬太尼用量的EC50為1.20 ng/mL，較對照組降低約27%。

6 其他影響瑞芬太尼抑制嗆咳作用的因素

6.1 給藥方式

我們知道，瑞芬太尼在術必時的輸注方式有三種：單次靜脈給藥、持續靜脈輸注、以及靶控輸注(TCI)。有研究采用術畢單次推注0.2μg/kg的瑞芬太尼，對患者蘇醒期的心血管反應有影響，但是對嗆咳的抑制沒有作用[24]，這可能與單次給藥難以維持抑制嗆咳的有效血藥濃度有關。與其相比，持續靜脈泵注和TCI效果更好，瑞芬太尼特殊的藥代動力學更適合TCI，但TCI技術主要根據外國人體設計，應用于國人時其精確度會有所差異，而持續靜脈泵注的效應點濃度可能難以準確預測，但由于臨床麻醉中此方法應用更為廣泛，因而今后我們應著重關注各種手術人群中，瑞芬太尼持續泵注的劑量研究，為指導臨床提供更加實用有效的依據。

6.2 復合用藥

靜吸復合麻醉和全憑靜脈麻醉都是術中常用的麻醉方式，兩者各有優缺點。尤其是對于神經外科的手術而言，復合七氟醚的全身麻醉得到廣泛好評，這可能是因為七氟醚的血/氣分配系數低，使得麻醉更易調控，且對腦血管擴張和顱內壓變化的影響更加輕微。但丙泊酚能降低顱內壓，相比七氟醚更能加快患者術必蘇醒時間，且術中及術后應激反應的程度也有所減小。由于藥物之間的協同作用，瑞芬太尼復合不同麻醉維持藥物時，其抑制嗆咳的劑量也相應不同。根據Lee[25]的實驗，瑞芬太尼抑制嗆咳的EC50 丙泊酚組為1.60 ng/mL，明顯低于七氟醚組1.96 ng/mL和地氟醚組1.75 ng/mL。我們得出結論：瑞芬太尼在蘇醒時的鎮咳作用應根據麻醉復合藥物的不同種類做出相應調整。

7 小結

曾有文獻報道，全身麻醉蘇醒期嗆咳的發生率高達76%[26]。瑞芬太尼作為一種超短效的阿片類鎮痛藥，通過作用于中樞部位起到鎮咳作用，且因為其效果在停止輸注后能迅速、可預測地消失，而不會延遲麻醉恢復，使這種藥物越來越得到臨床麻醉醫生的關注。由于術中各種影響因素的存在，隨時調整拔管期瑞芬太尼的具體劑量是必要的，這也能使得我們的麻醉用藥更加個體化。然而，阿片類藥物的呼吸抑制作用，術畢大量靜脈輸注瑞芬太尼可能使患者清醒時間和拔管時間延長，或出現呼吸頻率減慢及潮氣量不足的情況，因此需臨床麻醉醫生根據人群和手術類型的不同掌握好給藥劑量與停藥時間，隨時密切監測各項呼吸功能指標，觀察是否有遺忘呼吸，避免嚴重低氧血癥的發生。