糖皮質激素聯合丙種球蛋白治療大皰性表皮壞死松解型藥疹的臨床療效觀察

許秀寬 肖翠容 張洪輝 康泓 林雅燕 陳藝宏

【摘要】目的：探討糖皮質激素聯合丙種球蛋白治療大皰性表皮壞死松解型藥疹的臨床療效。方法：回顧性收集我科2010年1月至2019年12月收治的25例下EN患者，分為實驗組門3例）和對照組門2例）。實驗組應用糖皮質激素聯合丙種球蛋白治療，對照組單純應用糖皮質激素治療。比較兩組患者的皮疹控制時間、創面干涸時間、皮膚愈合時間及平均住院時間。結果：實驗組皮疹控制時間平均3.85±0.9天，對照組為6.08±1.16天，實驗組明顯優于對照組。實驗組創面干涸時間平均6.15±1.21天，對照組平均為7.75±1.06天，實驗組短于對照組。實驗組皮膚愈合時間平均13.54±1.66天，對照組17.75±1.91天，實驗組短于對照組。實驗組平均住院時間16.15±1.99天，對照組19.58±2.5天。結論：糖皮質激素聯合丙種球蛋白治療大皰性表皮壞死松解型藥疹能加快皮疹的控制，加速創面干涸和皮膚愈合，并能明顯縮短平均住院天數。可作為該病的首選治療方案。

【關鍵詞】大瘡性表皮壞死松解型藥疹;糖皮質激素;丙種球蛋白

[中圖分類號]R758.25 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2021）09-0063-02

大皰性表皮壞死松解型藥疹又稱中毒性表皮壞死松解癥（Toxic epidermal necrolysis，TEN），是藥疹中最重的一型，易合并各臟器的損傷，病情兇險，病死率高[1]。在臨床表現為泛發全身的水腫性紅斑，伴水皰、大皰、表皮剝脫，可伴有高熱、水電解質紊亂、感染及肝腎功能受損、心肌損傷等。為進一步了解該病的發病特點、治療及護理方法，筆者對我科2010年1月至2019年12月收治的25例TEN患者的發病特點、治療效果進行統計分析。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 收集筆者所在醫院皮膚科2010年1月～2019年12月收治的TEN患者25例為研究對象，按照治療方案，應用糖皮質激素聯合大劑量丙種球蛋白治療的納為實驗組，單純應用糖皮質激素治療的納為對照組，實驗組13例，其中男性7例、女性6例，年齡20～76歲，平均年齡（46.27±3.17）歲。對照組12例：男性7例、女性5例，年齡23～77歲，平均年齡（48.56±4.97）歲。兩組一般資料無統計學差異（P>0.05）。

25例患者均伴有不同程度的疼痛，其中4例患者在皮疹出現前即有明顯的皮膚疼痛。潛伏期4～30天不等，平均14.46±4.16天。25例患者中能明確致敏藥物者22例，均為首次用藥，其中抗癲癇藥過敏者16例（卡馬西平11例，奧卡西平2例，拉莫三嗪2例，苯妥英鈉1例），抗生素過敏者4例（β內酞胺類3例，阿莫西林1例），余2例致敏藥物為別嘌醇。3例不能明確致敏藥物者，其中一 為主動脈夾層支架植入術后2周發病，2例為ICU病房重癥感染患者，于治療期間出現藥疹。25例患者合并肝臟損傷者14例，合并腎臟損傷者3例，心肌酶異常者4例，繼發感染者5例，發熱6例。

1.2 診斷標準及剔除標準 發病前有明確服藥史，經一定潛伏期后，出現全身紅斑、水皰、大皰，伴有表皮剝脫，尼氏征陽性，伴或不伴有粘膜損害。一例選用甲強龍治療患者，因嚴重感染出現感染性休克死亡，予剔除。

1.3 方法 25例患者，按不同治療方案分為兩組，實驗組采取大劑量丙種球蛋白（400mg/d.Kg）聯合甲強龍治療（40～80mg/d），依據病情控制情況，丙種球蛋白沖擊時間3一5天。對照組予甲強龍治療，每日劑量40～500mg。兩組患者中，依據其并發癥情況，予抗感染、補液、調節電解質平衡、保肝、營養心肌等處理，高熱者予對癥處理。

創面護理上，糜爛面予濕敷，方法為：康復新融合浸濕4～6層紗布，將莫匹羅星軟膏涂抹于紗布上，揉搓紗布，使其均勻分布于紗布上，并部分溶解，然后將紗布敷于糜爛面，每日3次。睡前使用無菌凡士林紗布覆蓋創面，以減少摩擦，保護創面。若合并感染，滲液多者，每日予1：5000高錳酸鉀溶液沖洗2次。水皰予與抽皰液處理。合并有口唇粘膜損害的，加強口腔護理，予硼砂溶液飯前飯后含漱，并予1%紅霉素軟膏軟化痂皮，然后予表皮生長因子溶液濕敷創面，每天3次。

1.4 觀察指標 （1）皮疹控制時間：指入院后至無新發皮疹，原有紅斑顏色轉暗時間。（2）創面干涸時間：指糜爛創面從潮濕至干涸收斂時間。（3）皮膚愈合時間：指入院后至糜爛面完全愈合時間。（4）平均住院時間：每個患者的平均住院天數。

1.5 統計學處理 所有實驗數據用統計學軟件SPSS22.0進行分析，計量數據用均數±標準差（x±s）分表示并進行t檢驗;計數數據用百分比（%）表示并進行x2檢驗。P<0.05表示差異有統計意義。

2 結果

2.1 皮疹控制時間比較 實驗組皮疹控制時間優于對照組，差異有統計學意義（x2=5.4，P<0.01）。說明早期加用大劑量丙種球蛋白能夠迅速控制病情進展，減輕患者的痛苦。見表1。

2.2 創面干涸時間實驗組創面干涸時間平均6.15±1.21天，對照組創面干涸時間平均為7.75±1.06天，兩者之間差異有統計學意義（P<0.05）。結果表明實驗組創面干涸時間短于對照組。見表2。

2.3 皮膚愈合時間對比實驗組皮膚愈合時間平均13.54±1.66天，對照組17.75±1.91天，差異有統計學意義（P<0.05）。結果表明實驗組療效優于對照組。見表3。

2.4 平均住院時間對比 實驗組平均住院時間為16.15±1.99天，對照組19.58±2.5天，兩者差異有統計學意義（P<0.05）。結論表明聯合丙種球蛋白治療，能有效縮短住院日。詳見表4。

3 討論

大皰性表皮壞死松解型藥疹，是由藥物過敏引起的皮膚、粘膜損害，皮膚受累面積>10%[2]，可同時合并多臟器功能損傷，是重癥藥疹中的一型，也是最重的一型。其發病率為每年每百萬人1～2例。其發病機制為T淋巴細胞介導的Ⅳ型變態反應，遺傳易感性使得機體錯誤地對藥物分子產生強烈的免疫應答，主要表現為CD8+T淋巴細胞的活化，釋放出穿孔素及腫瘤壞死因子（TNF）-α等細胞因子可誘導角質細胞變性，而Fas抗原及P55TNF-α受體的減少也進一步促進了角質形成細胞的凋亡，進而誘發全身性的表皮剝脫[3]。

TEN的致敏藥物種類多樣，以非甾體類解熱鎮痛消炎藥、抗生素類和抗驚厥藥物居多，在解熱鎮痛消炎類藥物中，阿司匹林是最常見的致敏藥物，在抗生素類藥物中，頭孢類最常見，其次為青霉素類、磺胺類藥物[4]。抗驚厥藥物中最常見藥物為卡馬西平，已有明確證據證實卡馬西平與SJS/TEN的風險有關，人類白細胞抗原（HLA）類型的多態性與對卡馬西平誘導的SJS/TEN的敏感性有關。與磺胺類藥物有關的病例，通常是慢乙酰化代謝，且藥物活性代謝產物的解毒功能存在缺陷[5]。本研究中，25例TEN患者，致敏藥物最常見為卡馬西平，其次為抗生素，這與多方研究結果基本一致。

因本病的致死率高，故對治療時機及治療方案的選擇至關重要。目前國內外并無針對該病的標準化治療方案，但早期、及時、足量的糖皮質激素應用仍為首選[1]，我科所有的TEN患者治療上也遵循該治療原則，入院后及時予以甲潑尼龍靜脈滴注，每日劑量40mg-500mg不等，隨著病情控制后，甲潑尼龍劑量逐漸遞減至停用。研究表明大劑量甲潑尼龍可以降低炎癥因素的水平，這些炎癥因子包括TNF-α，IFN-γ，IL-6等，能有效提高TEN患者的生存率[5]。當然，糖皮質激素的應用同時會帶來一系列的副反應，如繼發感染、消化道出血、高血壓、高血糖、精神癥狀、電解質紊亂等。免疫球蛋白能夠阻斷網狀內皮細胞Fc受體，與補體Cab、C4b結合，從而抑制補體介導的免疫損害，并能中和血液中的抗體，減少細胞因子、炎癥介質的產生和釋放，阻止重癥藥疹進一步發展[6]。大劑量丙種球蛋白的應用，可減少激素用量，并加快激素的減量，本研究結果表明，丙種球蛋白聯合糖皮質激素治療TEN，能夠更迅速的控制皮疹的進展，加速表皮剝脫創面的干涸，并加速創面的愈合，降低了水電解質紊亂及感染的風險，最終能有效的縮短住院時間。該治療方法療效確切，值得臨床推廣。

參考文獻

[1]趙辨.中國臨床皮膚病學[M].南京：江蘇科學技術出版社，2010：574-579.

[2]Japanese Dermatological Association.Japanese Clinical（;oidelinesfor Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].JpnJ Dermatol，2016，126（9）：1637-1685.（in Japanese）.

[3]王一楓，閻永寧.大皰性表皮壞死松解型藥疹31例臨床分析[J].浙江醫學，2007，29（12）：1294-1295.

[4]陳鵬英，劉乖麗，楊松，等.大皰性表皮松解壞死型藥疹211例臨床分析[J].皮膚病與性病，2018，40（3）：314-317.

[5]Hirahara K，Kano Y，Sato Y，et al.Methylprednisolone pulse therapyfor Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis：Clinicalevaluation and analysis of biomarkers[J].Journal of the AmericanAcademy of Dermatology，2013，69（3）：496-498.

[6]于涓.靜脈注射人免疫球蛋白聯合糖皮質激素治療重癥多形紅斑型藥疹二例[J].中國麻風皮膚病雜志，2017，33（1）：11-11+28.

作者簡介：許秀寬，女，福建 漳州 人，本科學歷，主治醫師，研究方向：玫瑰痤瘡、激素依賴性皮炎、皮膚腫瘤、結締組織病等。

通訊作者：陳藝宏，E-mail：271061223@qq.com