原料藥生產(chǎn)車間的現(xiàn)場(chǎng)GMP管理方法闡述

張偉

摘要：原料藥生產(chǎn)工藝較多，只有保障各個(gè)環(huán)節(jié)的規(guī)范性和科學(xué)性，才能防止藥品受到污染，提高生產(chǎn)質(zhì)量和效率。GMP管理方法是實(shí)踐中普遍采用的控制措施，旨在通過現(xiàn)場(chǎng)管控的方式來消除其中的隱患問題，達(dá)到相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是促進(jìn)制藥行業(yè)健康發(fā)展的關(guān)鍵。因此，應(yīng)該掌握GMP管理的要點(diǎn)，結(jié)合車間現(xiàn)場(chǎng)情況采取有效的控制措施，滿足企業(yè)優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)的要求。本文將對(duì)現(xiàn)場(chǎng)GMP管理加以介紹，分析原料藥生產(chǎn)車間的現(xiàn)狀及問題，探索原料藥生產(chǎn)車間的現(xiàn)場(chǎng)GMP管理方法及控制要點(diǎn)，為實(shí)踐工作提供參考。

關(guān)鍵詞：原料藥;生產(chǎn)車間;GMP;管理方法

【中圖分類號(hào)】R97 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）16-02

在我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展的當(dāng)下，對(duì)于藥品質(zhì)量提出了更高的要求，要嚴(yán)格把控藥品生產(chǎn)的全過程，以切實(shí)維護(hù)群眾的健康安全，防止造成嚴(yán)重的事故問題。因此，應(yīng)該從原料藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)實(shí)施針對(duì)性把控，強(qiáng)化對(duì)現(xiàn)場(chǎng)各類要素的整合利用，以達(dá)到安全衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，降低企業(yè)發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。然而，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比較而言，我國(guó)在現(xiàn)場(chǎng)GMP管理中仍舊存在較大的發(fā)展空間，必須結(jié)合原料藥的生產(chǎn)車間狀況，制定符合我國(guó)制藥行業(yè)發(fā)展需求的管理策略及方法，從細(xì)節(jié)入手提高藥品安全性。

一、現(xiàn)場(chǎng)GMP管理概述

GMP（GOOD MANUFACTURING PRACTICES）即生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，是制藥行業(yè)發(fā)展中應(yīng)該嚴(yán)格遵循的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，其具有強(qiáng)制性的特點(diǎn)。GMP管理涉及的內(nèi)容較多，包括了生產(chǎn)工藝、實(shí)驗(yàn)室控制、設(shè)施設(shè)備、包裝和物料等，在生產(chǎn)系統(tǒng)構(gòu)建中，要從人員、貯存、標(biāo)識(shí)和設(shè)備管理與維護(hù)等角度入手，逐步提高系統(tǒng)運(yùn)行可靠性，為制藥質(zhì)量提供保障。實(shí)施GMP管理時(shí)應(yīng)該遵循預(yù)防為主、防治結(jié)合的原則，及時(shí)預(yù)見原料藥生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題并及時(shí)采取控制措施，避免給企業(yè)造成嚴(yán)重?fù)p失[1]。同時(shí)，應(yīng)該嚴(yán)格以全過程控制理念為依據(jù)，了解原料藥生產(chǎn)過程中不同環(huán)節(jié)的重點(diǎn)與難點(diǎn)，在了解工藝原理和特點(diǎn)的基礎(chǔ)上采取差異化的管理措施，達(dá)到全程控制的目的。每一個(gè)人員都要參與到GMP管理當(dāng)中，真正構(gòu)建全員參與的局面，在相互協(xié)同中提高現(xiàn)場(chǎng)管理水平。做好管理工作和技術(shù)改進(jìn)之間的有效融合，不斷提高原料藥的生產(chǎn)技術(shù)，這也是提升GMP管理工作水平的關(guān)鍵前提。要了解GMP管理和軟硬件、人員之間的互相影響關(guān)系，以增強(qiáng)實(shí)際管理成效。

二、原料藥生產(chǎn)車間現(xiàn)狀

（一）過程復(fù)雜

原料藥生產(chǎn)過程較為復(fù)雜，會(huì)伴隨較多的化學(xué)反應(yīng)，包括了氧化反應(yīng)、酯化反應(yīng)和降解等，其中會(huì)用到很多的化學(xué)試劑，以便生產(chǎn)企業(yè)所需的藥品。生物單元也較多，會(huì)出現(xiàn)不同類型的生物變化，其中涉及一系列的提純工藝，使得生產(chǎn)復(fù)雜度提升。不同原料藥對(duì)于設(shè)備和工藝的要求也有所差異，需要在生產(chǎn)過程中采取針對(duì)性的管控措施，如果存在操作不當(dāng)?shù)那闆r，則會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)車間現(xiàn)場(chǎng)混亂，難以保障原料藥的質(zhì)量和安全。

（二）制備危險(xiǎn)

危險(xiǎn)性也是原料藥生產(chǎn)的主要特點(diǎn)，尤其是在不同工藝中會(huì)用到有機(jī)溶劑，同時(shí)存在高溫高壓的條件，使得生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增大。部分試劑具有易燃易爆的特點(diǎn)，隨著溫度的上升和壓力的增大，有可能引發(fā)爆炸和火災(zāi)事故，這也是威脅生產(chǎn)作業(yè)人員人身安全的主要因素。當(dāng)外界環(huán)境發(fā)生變化或者生產(chǎn)人員操作不規(guī)范時(shí)，則會(huì)使得原料藥生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)上升，給企業(yè)造成難以挽回的損失。

（三）廢棄物較多

由于原料藥的生產(chǎn)會(huì)涉及很多化學(xué)反應(yīng)過程，因此也會(huì)產(chǎn)生很多廢棄物，如果沒有采取有效的處理促使，則會(huì)對(duì)大氣環(huán)境、水環(huán)境和土壤環(huán)境等造成破壞。尤其是隨著制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，廢棄物的危害性也在逐漸提高，工藝排水和工藝排乙醇中的污染物類型更加復(fù)雜，給處理工作帶來了較大困難。有毒有害物質(zhì)會(huì)長(zhǎng)期存在于自然生態(tài)環(huán)境當(dāng)中，隨著食物鏈進(jìn)入到人體當(dāng)中，引起人類的各種疾病[2]。雖然我國(guó)加大了對(duì)原料藥生產(chǎn)中污染物治理的監(jiān)管，但是污染問題仍舊不容小覷。

（四）環(huán)境要求高

對(duì)于原料藥的生產(chǎn)品質(zhì)要求高，因此在車間現(xiàn)場(chǎng)需要保持良好的環(huán)境條件，這是避免造成原料藥污染的關(guān)鍵。應(yīng)該嚴(yán)格以《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》為依據(jù)實(shí)施控制，確保達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求后才能投入市場(chǎng)。生產(chǎn)區(qū)域和潔凈區(qū)域是原料藥生產(chǎn)中的兩個(gè)主要區(qū)域，在D級(jí)以上潔凈區(qū)主要涉及非無菌原料藥的生產(chǎn)，比如烘干工藝、精制工藝和包裝工藝等等，對(duì)于內(nèi)部空氣環(huán)境的要求也較高，需要達(dá)到三級(jí)過濾潔凈度。而在A級(jí)潔凈區(qū)則可以生產(chǎn)無菌原料藥。

三、原料藥生產(chǎn)車間的現(xiàn)場(chǎng)GMP管理方法

（一）優(yōu)化生產(chǎn)環(huán)境

良好的生產(chǎn)環(huán)境是保障原料藥生產(chǎn)質(zhì)量與安全的關(guān)鍵前提，因此在GMP管理中應(yīng)該以環(huán)境管理為重點(diǎn)，科學(xué)劃分車間現(xiàn)場(chǎng)，既能夠提高生產(chǎn)效率，又能夠避免造成混淆，以改善藥品品質(zhì)。明確烘干、精制和包裝工藝的特點(diǎn)及工作內(nèi)容，從人員衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等角度出發(fā)實(shí)施管控，避免出現(xiàn)嚴(yán)重污染問題。只有在D級(jí)及以上的環(huán)境中才能直接暴露原料藥，在D級(jí)潔凈區(qū)開展成品存儲(chǔ)和混粉、工作服清洗等工作;在C級(jí)潔凈區(qū)則可以開展滅菌、包材、穿脫無菌服等工作[3]。做好生產(chǎn)車間的合理布局，既要滿足實(shí)際生產(chǎn)需求，提高各個(gè)工藝環(huán)節(jié)之間的銜接性，又要按照潔凈度實(shí)施科學(xué)設(shè)計(jì)，以便嚴(yán)格控制人流量情況，降低對(duì)潔凈區(qū)的污染。在設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)時(shí)，要了解生產(chǎn)車間的基本要求，必要時(shí)要保持獨(dú)立性，以滿足高質(zhì)敏性藥品的生產(chǎn)，嚴(yán)格控制其他區(qū)域凈化系統(tǒng)進(jìn)風(fēng)口和該區(qū)域排風(fēng)口的距離。在很多直接接觸藥品的工藝當(dāng)中應(yīng)該做好人員篩選，防止皮膚病患者和藥物過敏者進(jìn)入，嚴(yán)格規(guī)范操作人員的行為，避免污染生產(chǎn)環(huán)境。

（二）完善制度體系

完善的規(guī)章制度能夠起到良好的約束和規(guī)范作用，將責(zé)任落實(shí)到每一個(gè)崗位當(dāng)中，共同提高原料藥生產(chǎn)品質(zhì)。建立完善的安全管理制度，在每一個(gè)環(huán)節(jié)都要落實(shí)安全管理規(guī)定，強(qiáng)化對(duì)生產(chǎn)全過程和全周期的控制。做好安全隱患的排查工作，了解隱患問題的原因和影響因素，以便在日常生產(chǎn)中及時(shí)制定相應(yīng)的預(yù)防及應(yīng)急處理方案[4]。做好宣傳教育工作，提醒重點(diǎn)崗位人員保持認(rèn)真、嚴(yán)謹(jǐn)、負(fù)責(zé)的態(tài)度，確保生產(chǎn)車間現(xiàn)場(chǎng)的良好狀況。操作人員應(yīng)該持證上崗，做到人員專業(yè)能力和崗位工作內(nèi)容的匹配性，在保障作業(yè)人員安全性的前提下提高生產(chǎn)質(zhì)量。建立完善的獎(jiǎng)懲機(jī)制，對(duì)于工作中表現(xiàn)懈怠造成藥品污染的員工實(shí)施懲罰，以提高警惕意識(shí)。

（三）強(qiáng)化物料管理

物料管理是GMP管理中的重點(diǎn)內(nèi)容，特別是當(dāng)前原料藥生產(chǎn)中涉及的物料類型和數(shù)量都較多，應(yīng)該采取分類管理的措施，以提高生產(chǎn)工藝規(guī)范性。如果車間生產(chǎn)中所需溶劑為20L左右，每次取量則在2L左右，有可能造成溶劑污染的狀況，因此應(yīng)該對(duì)物料的取用過程實(shí)施全面掌控。在分裝和轉(zhuǎn)運(yùn)物料時(shí)也應(yīng)該采取專業(yè)化管理措施，避免造成污染和混淆的情況，合理規(guī)劃分裝和轉(zhuǎn)運(yùn)的流程。針對(duì)不同物料做好明確的標(biāo)識(shí)處理，使操作人員能夠快速辨認(rèn)流水號(hào)、使用期限等信息，做好標(biāo)識(shí)的固定處理，為分類管理奠定基礎(chǔ)。物料取用過程中應(yīng)該了解具體的有效期和復(fù)驗(yàn)期等，防止物料超過相應(yīng)的期限而造成質(zhì)量問題。清晰而有序的標(biāo)識(shí)，不僅能夠提高原料藥生產(chǎn)的效率，而且可以嚴(yán)格規(guī)范人員操作，避免出現(xiàn)較多失誤。采取定置存放的方式，由專業(yè)人員對(duì)存放區(qū)實(shí)施管理，避免不同物料混淆而出現(xiàn)污染[5]。為了明確物料的使用情況，應(yīng)該建立完善的臺(tái)賬制度。在原料藥生產(chǎn)中會(huì)用到較多的危險(xiǎn)物料，應(yīng)該明確其存儲(chǔ)環(huán)境要求，做好通風(fēng)處理，使存儲(chǔ)環(huán)境始終保持干燥性，防止陽光直射，預(yù)防火災(zāi)和爆炸事故。針對(duì)危險(xiǎn)物料還應(yīng)該做好全面隔離，選擇容器時(shí)要關(guān)注物料自身的性質(zhì)，避免造成嚴(yán)重的吸附和腐蝕等問題。

（四）做好設(shè)施管理

在原料藥生產(chǎn)中會(huì)用到較多的設(shè)施，而且設(shè)施投資較大，只有采取科學(xué)合理的管理措施，才能保障生產(chǎn)工作的順利實(shí)施，避免造成巨大經(jīng)濟(jì)損失。GMP管理人員應(yīng)該了解各類設(shè)施的基本構(gòu)成、運(yùn)行原理和性能要求等，及時(shí)記錄設(shè)備的安裝、保養(yǎng)和維修情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并控制設(shè)施運(yùn)行的問題。計(jì)量器在生產(chǎn)作業(yè)中的應(yīng)用較多，應(yīng)該及時(shí)做好校準(zhǔn)工作，確保在計(jì)量過程中保持良好的精度，防止出現(xiàn)較大偏差[6]。如果生產(chǎn)設(shè)備在使用過程中出現(xiàn)故障，則應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行維修，避免對(duì)正常生產(chǎn)作業(yè)產(chǎn)生影響。定期做好設(shè)備的清潔工作，避免灰塵和油污等污染藥品，保持生產(chǎn)環(huán)境的清潔性。及時(shí)對(duì)關(guān)鍵位置實(shí)施潤(rùn)滑處理，保障設(shè)備的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，延長(zhǎng)設(shè)備使用壽命。當(dāng)設(shè)備出現(xiàn)嚴(yán)重的松動(dòng)問題時(shí)及時(shí)緊固，防止出現(xiàn)零件脫落和振動(dòng)的情況。做好金屬設(shè)備的防銹處理和磨損處理，及時(shí)更換受損的構(gòu)件。

（五）實(shí)施定期養(yǎng)護(hù)

建立完善的設(shè)備養(yǎng)護(hù)制度，為設(shè)備運(yùn)行創(chuàng)造良好的環(huán)境條件。在潔凈室應(yīng)該定期實(shí)施消毒，明確消毒液的類型及用量，規(guī)范性使用各類清潔用具。針對(duì)生產(chǎn)車間的各類器具、墻面和地面等都應(yīng)該實(shí)施清理，在使用凈化裝置時(shí)應(yīng)該定期檢修，防止受到細(xì)菌的干擾。滅蠅燈在生產(chǎn)作業(yè)中的應(yīng)用也較多，應(yīng)該明確其具體安裝位置，防止對(duì)藥品造成污染[7]。及時(shí)清理滅蠅燈，使其是始終保持良好的清潔性，為原料藥的生產(chǎn)創(chuàng)造良好的車間條件。在生產(chǎn)工作當(dāng)中還應(yīng)該建立完善的設(shè)備養(yǎng)護(hù)制度，從設(shè)備的運(yùn)行原理和使用需求出發(fā)實(shí)施養(yǎng)護(hù)，包括了反應(yīng)釜、真空設(shè)備和混勻設(shè)備等等。

（六）提高人員素養(yǎng)

操作人員的專業(yè)能力也是決定GMP管理成效的關(guān)鍵，因此應(yīng)該不斷提高操作水平，使其掌握原料藥生產(chǎn)的重點(diǎn)與難點(diǎn)，在工作中保障良好的習(xí)慣，避免操作失誤而影響原料藥的質(zhì)量。為此，應(yīng)該建立專門的組織架構(gòu)，根據(jù)當(dāng)前人員狀況實(shí)施針對(duì)性管控，為GMP體系構(gòu)建奠定基礎(chǔ)。做好專業(yè)而全面的崗前培訓(xùn)工作，使工作人員掌握原料藥生產(chǎn)的工藝流程，在操作中始終保持安全性及規(guī)范性，能夠適應(yīng)不同的環(huán)境特點(diǎn)。尤其是在引入新的生產(chǎn)設(shè)備和工藝時(shí)，應(yīng)該組織員工進(jìn)行系統(tǒng)化學(xué)習(xí)，防止出現(xiàn)操作失誤的狀況。加強(qiáng)職業(yè)道德教育，使工作人員樹立強(qiáng)大的責(zé)任意識(shí)和質(zhì)量控制意識(shí)，明確自己在GMP管理中的責(zé)任，自覺遵循行業(yè)規(guī)范和企業(yè)制度。為了提高員工的生產(chǎn)積極性，應(yīng)該積極舉辦實(shí)踐活動(dòng)，包括了勞動(dòng)競(jìng)賽等，營(yíng)造良好的工作風(fēng)氣。在GMP管理中還應(yīng)該制定詳細(xì)的崗位SOP，明確不同區(qū)域和環(huán)節(jié)中人員的具體責(zé)任，增進(jìn)質(zhì)量管理人員和工藝管理人員之間的交流溝通，及時(shí)消除生產(chǎn)隱患。

結(jié)語

GMP管理措施在原料藥生產(chǎn)車間現(xiàn)場(chǎng)中的應(yīng)用，可以有效提高生產(chǎn)質(zhì)量，保障藥品的品質(zhì)達(dá)到國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，為消費(fèi)者的用藥安全奠定了基礎(chǔ)。在原料藥的生產(chǎn)過程中存在一定的復(fù)雜性和危險(xiǎn)性，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生較多的廢棄物，需要保持周圍環(huán)境的良好質(zhì)量。在實(shí)踐工作當(dāng)中，應(yīng)該通過優(yōu)化生產(chǎn)環(huán)境、完善制度體系、強(qiáng)化物料管理、做好設(shè)施管理、實(shí)施定期養(yǎng)護(hù)和提高人員素養(yǎng)等途徑，逐步提高GMP管理水平，在提高藥品質(zhì)量的前提下，為企業(yè)創(chuàng)造良好效益。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉莎.原料藥企業(yè)GMP監(jiān)管模式變化的應(yīng)對(duì)措施研究——以新《藥品管理法》實(shí)施后為背景[J].中國(guó)市場(chǎng)，2021（24）：69-70.

[2]靳玉瑤，趙利斌，王娟.歐盟生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范監(jiān)管制度對(duì)我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的啟示[J].中國(guó)藥業(yè)，2021，30（13）：1-4.

[3]祁洋洋.我國(guó)原料藥企業(yè)在接受國(guó)外客戶GMP審計(jì)中存在的問題和對(duì)策[J].中國(guó)藥事，2021，35（06）：641-645.

[4]薛峰，奚泉.關(guān)于藥品GMP供應(yīng)商管理主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的探討[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2021，52（01）：131-136.

[5]李想，高永寶，王璐，王曉，魏晶.原料藥企業(yè)藥品GMP認(rèn)證檢查缺陷分析[J].品牌與標(biāo)準(zhǔn)化，2020（03）：62-68.

[6]李劍，陳青光，王偉良.芻議原料藥生產(chǎn)車間的現(xiàn)場(chǎng)GMP管理細(xì)節(jié)[J].中國(guó)新技術(shù)新產(chǎn)品，2020（01）：126-127.

[7]楊銀琢.原料藥生產(chǎn)車間現(xiàn)場(chǎng)管理質(zhì)量保證的實(shí)踐要點(diǎn)及方案研究[J].科技風(fēng)，2019（35）：182.