肺癌辨證分型研究進展

楊 昕，李和根

(1.上海中醫藥大學，上海 200032；2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032)

癌癥是全球第二大死亡原因，全球僅2020年的惡性腫瘤新發病例已高達1929萬例，死亡病例約996萬例。我國人口約占世界總人口的18.4%，但惡性腫瘤新發病例和死亡病例分別約占全球的23.7%和30%，其中肺癌的發病率和病死率居惡性腫瘤之首[1-3]。

經數十年的探索和實踐，中醫藥對于肺癌的療效較為肯定，是目前除手術、化療、放療、靶向、免疫治療外不可或缺的治療手段。中醫古籍中并無肺癌之名，現代研究認為“肺積”“痞癖”“息賁”等與其最為接近。如《難經·五十四難》：“肺之積名曰息賁……久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發肺壅”。溯其病因病機，《內經》中有“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”的總則。隋代巢元方在《諸病源候論》中指出：“積聚者，由陰陽不和，腑臟虛弱，受于風邪，搏于腑臟之氣所為也”。明代李中梓亦在《醫宗必讀》中提出：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。可知正氣虧虛是導致腫瘤發病的重要因素。再加之六淫之邪乘虛襲肺，致使氣血津液運行不利而成痰濁血瘀，日久膠結最終形成肺部積塊。

肺癌的發生與發展是一個動態變化的過程，辨證論治是中醫認識和治療肺癌的基本原則，準確辨證是中醫藥取得療效的基礎。肺癌的證候研究雖已取得一定成果，但尚未形成統一的中醫證候診斷標準和療效評價體系，規范化研究仍欠完善。現將近年來肺癌辨證分型研究進展綜述如下，為肺癌證候客觀化、規范化研究提供依據。

1 證候分型的多樣性

1.1 臨床研究 關于肺癌證候分型的臨床研究屢見不鮮，現代醫家多根據自己的臨床辨治經驗對肺癌的證候分型予以歸納總結。劉嘉湘[4]曾于1985年報告經組織學或細胞學確診的肺癌310例，將其分為陰虛內熱、氣陰兩虛、脾虛痰濕、陰陽兩虛及氣滯血瘀五型，其中以陰虛內熱、氣陰兩虛最為多見。王笑民等[5]統計1985-1993年108例非小細胞肺癌患者的辨證分型，發現其中60.2%存在氣虛血瘀證，并提出肺癌中醫治療應以益氣活血、祛痰解毒為主。李叢煌等[6]回顧2002-2007年283例非小細胞肺癌患者，分為25種證候類型，其中所占比例較大的為氣陰兩虛型、氣虛型、氣虛血瘀型、痰濕瘀阻型。韓丹等[7]調查分析2010-2015年861例肺癌患者，發現原發性非小細胞肺癌證型以氣虛、陰虛證居多，并與肺、脾、腎三臟功能失調密切相關。由于肺癌的病性虛實夾雜，醫家又往往采用八綱、臟腑、氣血津液辨證等不同中醫辨證方法，致使肺癌證候分型結果條目繁復，且多具主觀性和經驗性。

1.2 證素分布研究 傳統的分型方法使肺癌辨證頗具靈活性，較難形成統一的標準，且肺癌患者臨床癥狀存在多樣性，較難與某一證型的理論癥狀完全吻合。有學者提出，應在傳統辨證分型的基礎上構建以證素為核心的辨證新體系，即將證候拆分為最小單元，分成病位證候要素和病性證候要素后再加以統計分析，以觀察肺癌證候的分布和組合規律[8]。

韓燕等[9]統計1989-2013年48篇肺癌中醫證治文獻，將3672例病例的22種證候類型分為29種證素，發現非小細胞肺癌病位主要涉及肺、脾、腎，病性以氣虛、陰虛較為多見。賀佐梅等[10]挖掘2013-2017年7435份非小細胞肺癌患者病案，運用文鋒-Ⅲ中醫(輔助)診療系統對四診信息進行證素辨證，同時將病案中的中醫辨證結果拆分成單一證素，比較兩者間的異同。統計后發現，肺癌的病位證素主要在肺，病性證素主要為陰虛、氣虛、痰、血瘀等，且證素辨證結果與臨床用藥的分布規律更為契合。

1.3 四診規范化研究 《靈樞·外揣》曰：“司外揣內，司內揣外。”《丹溪心法》曰：“有諸內必形諸外。”四診所得的信息是疾病外在表現的概括。而隨著現代科學技術的發展，越來越多的學者嘗試運用舌象儀、脈診儀等四診規范化儀器，使肺癌的辨證分型及治療成果實現客觀、量化，并進一步建立肺癌的轉歸與預后評價體系。

蘇婉等[11]運用數字化中醫舌象分析儀觀察207例肺癌患者的舌象，發現多數證型的主要舌象特征與證型內在病機吻合，舌色、苔色與舌苔厚度在精氣兩虧、脾虛痰濕、痰熱內蘊、陰虛內熱四組證型中的分布具有統計學意義。焦麗靜等[12]采用TDA-1小型舌象儀觀察中醫藥聯合化療對于149例早期非小細胞肺癌術后患者舌象的影響，發現氣虛證肺癌患者經化療后，其證候向氣虛夾痰、夾濕、夾瘀變化，而中醫辨證治療可改善患者舌象，證明舌象參數變化可有效反映中醫藥治療效果，作為療效評價指標。

2 證候分型與客觀指標的相關性

為使肺癌證候分型進一步客觀化，建立規范的肺癌證型體系，近年來肺癌證型和客觀指標的相關性研究不斷增多。中醫證型和臨床客觀指標的對應有利于促進中西醫的貫通與交流，同時有助于中醫治療肺癌臨床療效的判定。

2.1 證候分型與病理類型 病理檢測是診斷肺癌的“金標準”，也為肺癌患者后續治療方案的選擇提供依據，但目前對于肺癌證候分型與其病理類型的相關性研究并未達成統一結果。

部分學者認為不同病理類型的肺癌之間存在中醫證候分布的差異。杜秀婷等[13]分析1075例肺癌的中醫證型與其病理類型的關系發現，肺癌雖然以氣虛、陰虛為本，但是腺癌兼有化熱，鱗癌兼見氣滯血瘀，小細胞癌多兼痰濕，大細胞癌兼有陰虛內熱、氣滯血瘀。徐曉翌等[14]發現，肺腺癌中所占比例最大的是寒濕證，其次為虛證；肺鱗癌則以氣陰兩虛證最為多見，其次為痰熱證。然而李叢煌等[15]動態觀察115例初治非小細胞肺癌患者治療前后7個時點的證候變化情況，發現隨著病程推移，虛證、實證、單一證型均呈減少趨勢，而虛實夾雜證、復證漸多。可知肺癌的證候分型在其發生發展及治療的不同時期可能產生變化，但肺癌的病理類型一般不會隨之改變，故而更多學者[16-18]認為肺癌證型和病理類型間不存在相關性。

2.2 證候分型與臨床分期 李中梓在《醫宗必讀》中指出：“初者，病邪初起，正氣尚強，邪氣尚淺，則任受攻；中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補；末者，病魔經久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補。”而TNM分期是西醫學廣泛運用的實體惡性腫瘤分期系統。肺癌TNM分期通過評價腫瘤的發生部位、大小、淋巴及遠處轉移等擴散程度來評估病情，了解其預后，為治療方式的選擇提供決定性依據。故而證候分型和TNM分期均能一定程度上體現病程早晚、病情輕重。付艷麗等[19]統計分析388例肺癌患者證型分布與其臨床分期間的相關性，發現肺陰虛證貫穿于肺癌發病過程，而脾氣虛證較多出現在晚期肺癌。周舟等[20]研究100例肺癌術后患者的中醫證型與腫瘤分期，發現ⅠA期、ⅡA期患者以脾肺氣虛、氣陰兩虛為主，ⅠB期、ⅡB期、ⅢA期患者以脾肺氣虛、痰濕瘀阻多見。鮑建敏[21]分析113例非小細胞肺癌患者的中醫證型和TNM分期，發現I、Ⅱ期患者證型以脾虛痰濕型為主，Ⅲ期患者以陰虛內熱、氣陰兩虛為主，Ⅳ期患者以氣陰兩虛為主。綜合上述，考慮肺癌證候分型和TNM臨床分期存在相關性，但兩者間的具體對應關系未達成統一結果，尚待更多臨床數據進一步探索。

2.3 證候分型與免疫功能 細胞免疫功能的低下與惡性腫瘤的發生發展密切相關。細胞免疫由T淋巴細胞介導。CD3+是成熟T細胞表面的共同標志；CD4+是輔助性T細胞，維持其細胞數目的穩定和比例的穩態，有助于增強機體免疫功能；CD8+則會抑制T細胞，促進腫瘤的生長、擴散和轉移；自然殺傷細胞(Natural killer cell，NK)則是人體固有免疫細胞，其活化可以有效阻斷腫瘤的免疫逃逸[22]。臨床通過檢測外周血T細胞亞群及NK細胞的活性了解患者的免疫功能[23]。李際強等[24]分析219例肺癌患者中醫證型與其細胞免疫功能的相關性，發現陰虛毒熱、肺腎兩虛、氣陰兩虛、肺脾氣虛證患者的外周血中CD3+、CD4+均明顯低于氣滯血瘀證、痰瘀蘊結證。但胡小梅等[25]分析89例非小細胞肺癌患者，發現氣滯血瘀、肺脾氣虛、痰濕瘀阻、氣陰兩虛證患者的CD4+細胞數和CD4+/CD8+比值依次減少，CD8+細胞數依次增多。姚逸臨等[26]分析144例非小細胞肺癌術后患者的證型分布及其免疫功能的關系也發現肺脾氣虛型患者的CD3+、CD4+、NK最高。

綜合上述，辨證為虛證的肺癌患者免疫功能較實證差，尤以氣陰兩虛患者最甚，但同為虛證的肺脾氣虛證患者免疫功能相對較好，其原因和產生機制尚待進一步研究證明。

2.4 證候分型與腫瘤標志物 血清腫瘤標志物在正常機體組織中含量較少或幾乎不存在，故而動態監測其含量變化對于腫瘤的發生和發展有一定的提示作用，有利于腫瘤的早期診斷和預后判定。各種腫瘤標志物的靈敏度不同，多種腫瘤標志物的聯合檢測可以有效提高診斷的精準度和靈敏度，減少漏診與誤診的發生。癌胚抗原(Carcino embryonic antigen，CEA)、鱗狀細胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen，SCCAg)、細胞角蛋白19片段(Cytokeratin antigen 21-1，CYFRA21-1)在肺癌患者體內含量均顯著高于健康人，被廣泛用于肺癌的篩查與隨訪[27-29]。戴隨等[30]分析300例原發性非小細胞肺癌患者的中醫證候分型與血清腫瘤標志物的相關性，發現陰虛痰熱和氣陰兩虛證的肺癌患者的CEA升高顯著，而CYFRA21-1和SCCAg則在氣虛痰濕證、肺郁痰瘀證肺癌患者中升高較為明顯。翟鑫[31]研究288例非小細胞肺癌術后患者，發現CEA升高的多為氣滯血瘀證、痰熱阻肺證患者，CYFRA21-1升高則以氣陰兩虛、陰虛內熱等陰虛證患者多見，SCCAg升高則以肺脾兩虛證患者為主。

綜合上述研究結果，肺癌辨證分型雖未統一，但考慮肺癌證候分型和以上腫瘤標志物的血清值水平存在一定相關性，并有研究者推測，這種關聯的形成是由惡性腫瘤分子水平的特異性和細胞基因的表達差異所致的，可待進一步深層次的研究。

3 西醫治療對證候分型的影響

肺癌的診治過程是復雜的，期間病情的演變和治療造成的干預都可能對肺癌的證候分型產生影響。

3.1 放療對證候分型的影響 放射治療是使放射線離子與機體組織細胞發生碰撞，其釋放的高熱量可以直接損傷細胞的脫氧核糖核酸，從而殺死腫瘤細胞。中醫認為放射線雖有化痰、散瘀之效，但本質為“火毒之邪”，易耗傷人體氣血津液、損傷正氣，且因其不遵循傳變規律、直中臟腑而不同于一般火毒邪氣。劉舒暢[32]歸納比較88例肺癌患者放療前后證素變化，發現放療前病位證素主要包括肺、脾、腎、心等，病性證素主要包括痰、氣虛、濕等，而放射線有耗氣傷陰之弊，主要影響脾、腎、胃、肺等，放療后患者的證候分型以熱毒、氣陰兩虛為主，故而可預防性使用益氣養陰、清熱解毒的中藥協同增效治療。

3.2 化療對證候分型的影響 近年來肺癌的早期診斷技術不斷發展，但仍有許多患者在確診時已進入晚期，喪失手術機會，需進行姑息性化療。即使病灶已通過手術切除，除IA期患者外，多數患者仍能從化療中獲益。劉哲等[33]發現肺癌患者化療前多以痰濕證、陰虛證為主，化療期間逐漸向氣血兩虛、痰瘀互結轉變，化療后氣血兩虛證、氣陰證和陽虛證患者較前明顯增加。殷采葦[34]發現初次化療前的晚期肺癌患者以氣虛痰濕證最多，隨著病程的延長及化療次數增加，痰濕證逐漸減少而瘀毒證有所增加，氣虛證和氣陰兩虛證貫穿始終。

綜合上述研究結果，化療久之易損傷患者臟腑之氣致虛證增多，出現食欲減退、惡心、腹瀉及骨髓抑制等不良反應。脾胃為后天之本，脾虛氣損則氣血生化無源。故而化療期間可予益氣健脾的中藥緩解化療的不良反應。

3.3 分子靶向治療對證候分型的影響 分子靶向治療以驅動基因作為靶點，通過封閉關鍵受體抑制腫瘤細胞的生長過程。近些年，隨著對肺癌分子生物學探索的不斷深入，更多驅動基因被發現，靶向藥物治療已全面改變肺癌的診療模式[35-38]。許海柱等[39]發現經表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療后的非小細胞肺癌患者以肺陰虧虛證、氣陰兩虛證較多，常見皮膚瘙癢、皮疹、口腔潰瘍等不良反應。徐婷[40]觀察晚期非小細胞肺癌患者經厄洛替尼治療前后的證候變化情況，發現治療前證候分布以脾虛痰濕、氣陰兩虛、陰虛內熱為主，治療后陰虛內熱、氣陰兩虛證的占比明顯升高。劉春燕等[41]在對照組單用吉非替尼靶向治療的基礎上聯合沙參麥冬湯加減治療58例晚期非小細胞肺癌患者，發現聯合治療組免疫功能較對照組改善，且1年存活率、總有效率均高于對照組。

綜合上述研究結果，可知靶向藥物在控制病灶的同時多易耗傷陰液，陰虧則體內熱毒愈盛，可予益氣養陰解毒的中藥以增效解毒。

4 小 結

中醫藥與西醫治療相結合，對肺癌患者起減毒增效、延緩耐藥、調節免疫等作用，亦可延長一線治療結束后患者的無進展生存期，延緩復發轉移[42-45]。但目前肺癌的中醫證候分型尚無統一的評判標準，以致相關臨床研究結論間存在偏差性而無法互相認可。故應通過大樣本和多中心臨床試驗，盡早制定統一的肺癌證候分類標準，同時引入更多現代研究方法，進一步將臨床客觀指標與肺癌證型相結合，建立規范化的中醫肺癌診療體系。