CKD患者血鎂與骨礦物質代謝、血管鈣化研究進展

陳如娟，曹延萍

(河北工程大學，河北省邯鄲市第一醫院腎內二科，河北 邯鄲 056000)

1 慢性腎臟病(CKD)血鎂狀況

慢性腎臟病(CKD)已成為全球性的公共衛生問題，并且近年來逐年增加，特別是在中國。據估計，約有1.2億中國人(10.8%)[1]患有CKD。隨著疾病的進展，可能會出現腎功能異常甚至衰竭，但是很少有具體有效的策略來延遲CKD的進展并預防或改善腎外并發癥。患有慢性腎臟疾病的患者極易引起內部環境的紊亂并導致各種并發癥。其中，鉀，鈉，鈣，磷和其他電解質代謝紊亂可能是慢性腎臟病患者死亡的原因之一。鎂是人體必需的離子，是細胞中最豐富的二價陽離子。它在維持細胞的正常生理和新陳代謝，支持和維持健康與生活中發揮著重要作用。關于CKD患者血鎂水平的報道很少，因此鎂紊亂的臨床影響可能被大大低估了。腎臟是排泄鎂離子的主要器官。隨著CKD的進展，腎小球濾過率將逐漸降低，鎂的清除率降低，血中鎂含量升高，隨后發生一系列機體病理生理反應以應對由高鎂帶來的變化。因此，應高度重視將鎂離子控制在合理范圍內，以減少相關并發癥的發生。

2 CKD患者體內鎂離子的代謝和功能

鎂是人體新陳代謝和全身功能的重要元素。它參與約600種酶反應，包括能量代謝和蛋白質合成[2]。鎂的來源主要有飲食攝入、含鎂的磷結合劑和含鎂的透析液。正常血漿(或血清)總鎂濃度為0.7mmol/L至1.0mmol/L。低鎂血癥是指血鎂含量低于0.7mmol/L，高鎂血癥是指血液中鎂含量高于1.0mmol/L。正常血漿總鎂濃度在很小的范圍內變化，約60%的游離鎂離子以生物活性形式存在。即使血鎂在正常范圍內，身體也可能處于嚴重的鎂缺乏狀態。由于人體大部分鎂儲存在骨骼，肌肉和軟組織中，因此血鎂值僅反映人體鎂含量的1%[3]。鎂參與細胞中的大多數生理活動，例如DNA和蛋白質的合成與代謝。調節線粒體功能，參與炎癥和免疫防御過程，對于神經傳導，肌肉收縮，鉀和鈣的運輸等具有重要意義，還可以減少血小板血栓的發生。隨著腎小球濾過率的降低，在CKD1-3期時，鎂排泄分數的增加可以補償腎功能的喪失，從而將鎂水平維持在正常范圍內。然而在CKD4-5期，腎臟的補償機制變得不充分，此時會發生鎂滯留，導致高鎂血癥[4]。腎臟是調節人體鎂平衡的重要器官，并且具有調節鎂穩態的強大能力。對于慢性腎臟疾病的患者，由于腎功能下降，血鎂水平主要取決于飲食攝入量和透析液鎂濃度。鎂缺乏的主要原因有鎂攝入量低、胃腸道吸收障礙和尿排泄增加等[5]。由于患者攝入減少或腸道吸收失調，患者也可能發展為低鎂血癥。由于鎂離子具有廣泛的生理功能，實驗表明，鎂離子的缺乏與各種病理狀況有關，例如動脈粥樣硬化，高血壓，心力衰竭等。另外，許多研究表明血清鎂水平與不同的炎癥疾病密切相關，但具體機制尚不清楚，需要進一步的實驗研究[6]。

3 鎂和礦物質骨代謝異常

慢性腎功能不全的患者，通常會伴有骨礦物質代謝紊亂，包括鈣磷、甲狀旁腺激素或維生素D紊亂等，可能對身體多個系統造成損害。越來越多的研究表明，礦物質疾病，包括異常的血漿鈣，磷代謝和甲狀旁腺功能亢進，可導致血管鈣化的發生和心血管事件的增加，并且與透析患者的患病率和死亡率有關[7,8]。鄭海燕等[9]實驗分析發現，隨著CKD分期的進展，血鎂水平呈明顯的上升趨勢。因此，對CKD4～5期患者，更應注意臨床監測血鎂情況。同時還發現，血鎂水平也對血脂代謝也有一定影響。此外，研究表明，低和中鎂組的血清磷水平升高也相對增加了心血管死亡的風險，而高鎂對心血管死亡風險并未顯著增加[10]。

4 CKD患者的骨礦物質代謝和血管鈣化

血管鈣化在慢性腎臟疾病患者中很常見。血管鈣化的發生與多種臨床因素，如甲狀旁腺激素、成纖維細胞生長因子23(FGF-23)等有關。高磷酸鹽血癥，高鈣血癥，氧化應激和FGF23是促進血管鈣化發生和發展的重要因素[11]。血管鈣化和心臟瓣膜鈣化是慢性腎臟疾病，尤其是終末期腎臟疾病中心血管疾病的主要原因。血管鈣化的病理過程是鈣磷代謝紊亂的結果。研究表明，CKD患者的FGF23水平升高，與腎功能異常，慢性腎臟疾病-礦物質和骨骼異常密切相關[12]，而血清FGF23和PTH水平升高也促進鈣化。在CKD的早期階段，由于腎功能不全會引起磷排泄障礙，Klotho水平降低，通過上調FGF-23和PTH可以將血磷水平維持在正常范圍內[13-15]。但是，隨著腎功能的持續下降，這種調節機制將會失衡。可導致高磷血癥。在高磷條件下培養血管平滑肌細胞會引起基質鈣化。但也有證據表明，血清鈣和鈣磷產物的增加在血管鈣化中也起著關鍵作用[15,16]。高磷血癥和低鈣血癥可能會增加血清甲狀旁腺激素水平，從而刺激炎性標志物，如白細胞介素6，在血管鈣化的誘導中發揮作用[17,18]。研究發現，檸檬酸鐵通過作用于影響基質性質的不同因素來預防和調節高磷酸鹽誘導的骨軟骨轉化[19]。研究已經證實，CKD患者的高磷酸鹽血癥會導致抑制性鈣化因子(MGP)的下調，可以通過補充鎂來糾正。保持鈣和磷水平在正常范圍內是減少礦物代謝紊亂引起的血管損害的最重要目標[20]。PTH是參與調節骨礦物質代謝的重要激素，它對心血管系統有多種作用，可導致血管鈣化。具有發生明顯并發癥的高風險，特別是在長期透析的患者中[21]。在晚期CKD患者中，由于血管內動脈粥樣硬化斑塊的形成和血管鈣化的發生，頻繁發生的心血管事件已成為死亡的主要原因。因此，評估其是否有血管鈣化及其嚴重程度對臨床患者的治療具有重要意義。

5 CKD患者的血清鎂水平和血管鈣化

鎂代謝紊亂在患有慢性腎臟疾病，尤其是終末期腎臟疾病的患者中極為常見。眾所周知，在體外，鎂會破壞羥基磷灰石晶體的生長。國外研究發現，高鎂血癥在血液透析患者和腹膜透析患者中更為常見。高鎂血癥的嚴重程度各不相同。在輕度升高時并無明顯癥狀。當血液中的鎂濃度過高時，患者骨骼中的鎂含量也會相應增加，這可能導致骨骼功能不全，無動力性骨病，進而導致骨痛，骨質疏松等[22]。通過減少患者飲食中的鎂攝入量，可以改善相關的臨床癥狀。有實驗發現，補充鎂可以延緩羥磷灰石的形成，從而減少血管鈣化的發生[23]。鎂濃度的輕度增加可以在體外阻止甚至逆轉血管平滑肌細胞(VSMC)鈣化。鎂對VSMC鈣化的影響可能與Wnt/b-catenin信號通路的抑制有關[24]。血液透析患者的血鎂水平越高，死亡風險越低[25]。此外，含鎂磷酸鹽粘合劑治療可以減少血管鈣化[26]。鎂是鈣的天然拮抗劑，對血管鈣化的發生和發展具有一定的調節作用[27]。大量實驗研究表明，鎂對血管鈣化有抑制作用[28-34]。在一項針對日本血液透析患者的研究中發現，低鎂血癥與死亡風險顯著相關[35]。觀察性研究表明，低血清鎂水平可以預測CKD的發生和發展[36-38]。在CKD早期階段補充鎂可能有助于心血管疾病的二級預防[39]。體外實驗，動物模型和臨床研究的證據表明，低鎂水平與血管鈣化密切相關[40]。終末期腎臟病患者的心血管疾病(CVD)發生率高于普通人群[41]。血管鈣化是一個復雜的生物過程，受多種因素調節。CVD仍然是CKD患者的主要死亡原因，其在死亡人群中的比例可高達50%[42,43]。除了及早發現和及時進行風險評估外，尋找新的治療方案來保護CKD患者的腎功能也非常迫切。在CKD人群中，諸如高血壓，糖尿病，血脂異常，吸煙，貧血，骨礦物質代謝紊亂和高齡等危險因素可能導致心血管事件(CV)[44,45]。低鎂血癥是心血管事件和死亡率的公認危險因素[46-50]。血鎂水平與VC或動脈粥樣硬化的存在呈負相關[51]。鎂可能具有心臟保護作用。除了臨床上注意鈣和磷代謝紊亂外，還應高度重視鎂離子平衡的干預措施，以減少不良預后的發生。

6 總結

綜上所述，近年來，慢性腎臟病(CKD)的發病率逐年增加，已成為我國乃至世界的常見臨床疾病，反復發作給個體和社會帶來了沉重的經濟負擔。目前，血鎂水平對CKD的影響仍在進一步研究中。到目前為止，慢性腎病中導致血管鈣化的復雜過程仍未完全了解[52]。盡管出現了諸如西那卡塞和無鈣磷酸鹽之類的磷酸鹽粘合劑，但控制血管鈣化(VC)仍然非常困難[53]。關于鎂平衡及其在慢性腎臟疾病和透析患者中的影響以及動脈粥樣硬化的發生和發展，仍然存在許多懸而未決的問題。鎂離子與血管鈣化之間的關系也尚不完全清楚。這些問題尚需進一步的相關研究，并最終改善患者的生活質量和生存率。