糖尿病并發(fā)癥防治之優(yōu)化與尿毒癥防治之前瞻

張海鵬，王志湖，唐富龍，陳連芳，李明亮， 孫榮璽，姜蘭葉，楊泉林，高原，鄒云琴

(1.涿鹿縣醫(yī)院，河北 張家口 075600；2.涿鹿縣醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)與應(yīng)用物理研究所，河北 張家口 075600；3.河北省涿鹿縣婦幼保健院內(nèi)科，河北 張家口 075600 ；4.河北北方學(xué)院醫(yī)科中心第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 張家口 075600；5.張家口市婦幼保健院內(nèi)科，河北 張家口 075600)

提要：分析糖尿病常見與罕見并發(fā)癥，提出維生素P(蘆丁)、特布他林、小劑量甲狀腺素等用于糖尿病并發(fā)癥的防治，而研究腸系膜靜脈抵御餐后高糖的天然機制，可為微血管病的防治提供進一步的手段。提出自體(間充質(zhì))干細(xì)胞培養(yǎng)回輸加甲狀腺素、氨茶堿、蘆丁用于尿毒癥的預(yù)防與治療，提出腎纖維化的防治措施。提出安定類可用于原發(fā)性高血壓治療，“醒腦靜”/安宮牛黃丸可用于甲亢危象輔助治療。

1 糖尿病并發(fā)癥防治的優(yōu)化——整體醫(yī)學(xué)理念的現(xiàn)代實踐嘗試

糖尿病即高糖血癥，分1型與2型；亦分原發(fā)性與繼發(fā)性，后者如類固醇性糖尿病、胰腺疾病并發(fā)的糖尿病。茲探索糖尿病并發(fā)癥包括尿毒癥的防治。

1.1 控制血糖(同時預(yù)防低血糖)

這方面文獻諸多。控制血糖也是預(yù)防酮癥酸中毒或高滲性非酮癥性昏迷(此二者可視為高糖血癥危象)的關(guān)鍵。

1.2 防治隱性缺氧、預(yù)防乳酸性酸中毒與腫瘤

早在1993年，日本學(xué)者[1]即已提出：糖尿病因2，3-二磷酸甘油酯減少而血紅蛋白氧飽和度下降，組織易出現(xiàn)缺氧狀態(tài)，加之丙酮酸脫氫酶活性下降，導(dǎo)致全身器官缺氧、線粒體有氧呼吸障礙、糖酵解增多。但上述隱性缺氧尚未引起臨床重視。長期隱性缺氧可能參與糖尿病腦部疾病、心臟病等；而從低氧血癥引起腎前性腎衰[2]看，隱性缺氧還可參與糖尿病腎病的病程。因此，我們認(rèn)為，以β2受體激活劑特布他林舒張支氣管平滑肌而增加“肺活量”——應(yīng)是糖尿病整體治療的重要組成部分[3]。而從β受體阻滯劑可能加重胰島素抵抗[4]看，特布他林還可能減輕胰島素抵抗，但其療效有待于臨床驗證。胰島素受體基因突變也可能是胰島素抵抗的原因，而且可能產(chǎn)生針對其的自身抗體。

已知糖尿病患者血中乳酸濃度明顯增高(28μmol/L)，是正常個體血中濃度(13μmol/L)的兩倍多[5]。筆者認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)乳酸增高啟動的自由基對DNA的持續(xù)損傷進而導(dǎo)致2個以上基因突變——是細(xì)胞惡化的關(guān)鍵生化環(huán)節(jié)[6]，浙江永康市2013-2017年間共報告糖尿病患者23791例，死亡1594例，其中第一位的死因為惡性腫瘤(遠(yuǎn)高于心腦血管病)[7]——客觀上有力地證實了這一點。而小劑量甲狀腺素可以預(yù)防腫瘤[6]，推測前述的丙酮酸脫氫酶活性下降[1]亦可能與糖尿病患者對甲狀腺素敏感度下降甚至甲狀腺功能減退有關(guān)。甲狀腺素(左甲狀腺素鈉)起始劑量采用12.5微克(即四分之一片，每兩日1次。對60公斤體重者——以下同)，每兩日一次，其劑量采用的原則是維持靜息心率在80～100次/分。

維生素A代謝產(chǎn)生全反式維甲酸，后者已被王振義學(xué)者證實能促進白血病等腫瘤細(xì)胞重新分化，因此我們認(rèn)為應(yīng)加維生素A預(yù)防腫瘤；而維生素D有調(diào)節(jié)免疫作用[8]，因此糖尿病患者應(yīng)該應(yīng)用AD膠丸(常規(guī)劑量)。

1.3 防治高脂血癥及脂肪肝

高脂血癥及脂肪肝在糖尿病常見，而甲狀腺素還可有力地降低血脂[9]。肥胖是糖尿病發(fā)病的十分重要的原因，而甲狀腺素的促負(fù)氮平衡作用，尚有助于減輕體重。

脂肪細(xì)胞分泌的小RNA外泌體可抑制肝臟的抗糖尿病的代謝因子FGF21的基因表達[10]，因此研制反義RNA可能有治療作用。此外，脂肪細(xì)胞的其它小RNA和分泌物是否可能對β胰島細(xì)胞的胰島素基因以及胰島素受體基因的表達有影響？——亦值得研究。

防治高脂血癥對糖尿病預(yù)防心腦血管及腎動脈硬化十分重要。

糖尿病、脂肪肝尚可發(fā)生內(nèi)科罕見的肺/腦脂肪栓塞[11]，2010年我們從北京協(xié)和醫(yī)院病例資料的漏診中發(fā)現(xiàn)很可能國內(nèi)首例的這樣的病例[12]。

糖尿病高脂血癥尚可導(dǎo)致急性胰腺炎，但這樣的病例腹痛相對較輕，其機理已在文獻[13]中闡述。

1.4 防治低鉀血癥

糖尿病的高滲性多尿增加鉀離子的排泄，易發(fā)生低鉀血癥；而血鉀降低則進一步不利于血糖進入細(xì)胞內(nèi)，因此糖尿病患者應(yīng)常規(guī)補鉀(出現(xiàn)糖尿病腎病者除外)，以防呼吸肌麻痹及低鉀性室性心律失常[8]。已知甲狀腺素可增加細(xì)胞膜鈉-鉀ATP酶活性而促進鉀離子進入細(xì)胞，由此推測，甲狀腺素也可能促進血糖進入細(xì)胞內(nèi)的作用(即與胰島素的一定協(xié)同作用)。

糖尿病補鉀推薦氯化鉀片加門冬氨酸鉀鎂鹽，后者的弱堿性可有一定的“極化液”[14]作用，有助于鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。

筆者在2020年4月1日的文獻[8]中已提出小劑量甲狀腺素用于糖尿病防治酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒，此后的文獻[15]報告糖尿病患者酮癥酸中毒的嚴(yán)重程度與甲狀腺激素T3、T4下降程度呈正相關(guān)；文獻[16]報告：糖尿病的病情越嚴(yán)重，甲狀腺激素T3 水平的下降程度越顯著。此說明甲減參與了糖尿病的進程，糖尿病常見的高脂血癥進一步證實了這一點，而糖尿病的代謝障礙及缺氧亦可影響甲狀腺、垂體和下丘腦的生理功能，可能導(dǎo)致機體對甲狀腺素敏感度下降(甲狀腺素受體表達減少)甚至甲減。亞臨床性甲減應(yīng)注意與中樞性甲減鑒別。

1.5 防治微血管病變

糖尿病微血管病包括腎病、視網(wǎng)膜血管病；而從血栓性微血管病暨血栓性血小板減少性紫癜主要累及腦血管[17]看，還應(yīng)包括糖尿病腦血管病，后者不僅僅是腦動脈的硬化。

我們對56例2型糖尿病患者，經(jīng)前瞻性對比分析，結(jié)果顯示：舌下含服維生素P(“蘆丁”)20mg，每日3次，對微血管病變[8]有較好的預(yù)防作用。但本樣本不大，有待于醫(yī)學(xué)循證原則下進一步驗證。蘆丁增加毛細(xì)血管彈性、抗炎、抗過敏、降低毛細(xì)血管通透性，同時，該藥胃腸道吸收極少[18]，故筆者在2003年文獻即已提出舌下含服的方式。對已發(fā)生糖尿病腎病者，建議舌下含服40mg，每日3次；對尿微量蛋白陽性者，舌下含服30mg，每日3次。前列腺素E1(前列地爾)[19]用于微血管病防治亦值得嘗試。蘆丁尚可用于肝炎后肝硬化的預(yù)防。

已知間充質(zhì)干細(xì)胞可治療冠心病(海軍總醫(yī)院心內(nèi)科已開展間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)業(yè)務(wù))，因此推測該種干細(xì)胞亦可預(yù)防血管(包括微血管)病變包括腎小球病變；檢索文獻發(fā)現(xiàn)：2010年泰安市中心醫(yī)院朱虹學(xué)者已對臍帶血干細(xì)胞治療尿毒癥進行動物實驗研究，但從迄今未見臨床上應(yīng)用成功的報告看，說明單純干細(xì)胞的療效或許并不樂觀。因此加用小劑量甲狀腺素促進(間充質(zhì))干細(xì)胞分化為腎小球血管細(xì)胞[20]是必要的。早在1980年，國外學(xué)者[21]已發(fā)現(xiàn)慢性腎衰患者甲狀腺激素T3及T4降低，而促甲狀腺激素正常。此提示，甲狀腺素減少在慢性腎衰病程中有重要作用(我們推測其會使間充質(zhì)干細(xì)胞等干細(xì)胞分化為腎小球血管細(xì)胞受阻)，而自體(間充質(zhì))干細(xì)胞培養(yǎng)回輸加小劑量左甲狀腺素鈉至少有可能在一定程度上逆轉(zhuǎn)尿毒癥病程。檢索國內(nèi)外文獻，尚未見干細(xì)胞加甲狀腺素聯(lián)用于尿毒癥防治(包括糖尿病腎病所致者)。

已知甲狀腺功能減退可致輕度貧血[22]而且嚴(yán)重的甲減可導(dǎo)致再生障礙性貧血[23]，此客觀上有力地證實甲狀腺素在干細(xì)胞分化中的重要作用。而慢性腎衰的促甲狀腺激素未增高[21]，是否與腎性腦病累及下丘腦/垂體有關(guān)？——值得研究。此外，應(yīng)進一步研究以期發(fā)現(xiàn)促進干細(xì)胞分化為腎臟細(xì)胞的特異因子。

腸系膜靜脈(及門靜脈)特別是微靜脈(及毛細(xì)血管)內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞可抵御糖尿病患者和正常人的餐后高血糖而不發(fā)生靜脈病變，因此研究其分子機制[13]，對進一步防治微血管病變具有十分重要的意義。

糖尿病腎病尚應(yīng)預(yù)防高鉀血癥、腎性貧血與我院在國內(nèi)外率先發(fā)現(xiàn)、提出并較系統(tǒng)地論證的腎性/內(nèi)分泌性血小板減少癥(腎臟分泌血小板生成素減少所致)[24,25]。對后者，以重組人血小板生成素維持血小板在150×109/L左右可預(yù)防出血(而內(nèi)臟出血是尿毒癥的主要死因之一)，對慢性腎衰者，加以法莫替丁或拉唑類可預(yù)防其常見的消化道出血，積極防治腎性高血壓可預(yù)防較常見的顱內(nèi)出血。

糖尿病并發(fā)高氮質(zhì)血癥者，可給予氨茶堿增加腎臟血流量、提高腎小球濾過率，并代償其高乳酸血癥；必要時行透析。

1.6 防治神經(jīng)系統(tǒng)病變

因糖尿病排泄維生素B1增多及攝入減少等原因常見VB1缺乏，后者導(dǎo)致周圍神經(jīng)病、Wernicke腦病(WE)、腦橋中央髓鞘溶解癥等等神經(jīng)系病變[26-29]。周圍神經(jīng)中的迷走神經(jīng)(屬顱神經(jīng)即腦干神經(jīng))病變可使糖尿病出現(xiàn)冠心病后仍無心絞痛，這種無痛性冠心病因疏于及時就診而猝死率很高；筆者提出檢查耳廓淺感覺可發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)早期病變[27]；嚴(yán)重的VB1缺乏尚可導(dǎo)致致死性腳氣性心臟病，但后者在國內(nèi)外被廣泛忽視[30]。酮癥酸中毒應(yīng)注意與WE鑒別，而WE亦可出現(xiàn)顯著之尿酮陽性[26]。糖尿病視網(wǎng)膜血管病變也應(yīng)注意與VB1(以及VB12)缺乏導(dǎo)致的營養(yǎng)性弱視[26]鑒別。

糖尿病患者應(yīng)常規(guī)補充VB1(每日100mg)及鎂元素，應(yīng)用左甲狀腺素鈉后更應(yīng)補充之。

而以Tau蛋白過度磷酸化為特征的“糖尿病腦病”堪稱阿爾茨海默病前期[9]，小劑量左甲狀腺素鈉可防治之[9]。

糖尿病尚可并發(fā)假性脊髓癆、后側(cè)索硬化等，在文獻[31]中，我們首次提出脊髓亞急性聯(lián)合變性(SCD)要與此二者及與脊髓前動脈綜合征鑒別；需注意的是，疑似后側(cè)索硬化者及疑似假性脊髓癆者如應(yīng)用VB12療效顯著，仍優(yōu)先考慮SCD。內(nèi)蒙古醫(yī)大[32]報告一例“彎腰搬重物時突然出現(xiàn)雙下肢癱，同時伴有直腸、膀胱功能障礙，MRI 顯示脊髓梗死，”的“橫貫性脊髓病”，我們認(rèn)為該例為脊髓前動脈綜合征的可能性更大，其也是筆者繼文獻[33][31]從北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、中國醫(yī)大附屬一院神經(jīng)內(nèi)科文獻病例的漏診、誤診中發(fā)現(xiàn)2例脊髓前動脈綜合征后發(fā)現(xiàn)的第3例疑似病例(檢索國內(nèi)文獻，脊髓前動脈綜合征病例僅21篇)；檢索PubMed等國內(nèi)外文獻，該例可能是國際首例糖尿病并發(fā)的脊髓前動脈綜合征，而及時應(yīng)用大劑量654-2(山莨菪堿)短期沖擊可獲較好療效[33]。

1.7 預(yù)防感染

維生素B4可增加白細(xì)胞數(shù)量；肌苷、賴氨酸有助于抗體的產(chǎn)生；必要時可應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子。進一步研究、尋找可能存在的“淋巴細(xì)胞集落刺激因子”對感染預(yù)防、腫瘤預(yù)防特別是艾滋病治療具有重要價值。

1.8 對 1型(胰島素依賴型)糖尿病進行根治的方案

以細(xì)針管在影像學(xué)導(dǎo)航下從胰腺抽取β胰島細(xì)胞后，以高糖溶液等方法刺激其增殖(可借鑒胰島素瘤的分子遺傳學(xué))，然后將其通過腹腔穿刺注入大網(wǎng)膜中[8]，此可能根治1型糖尿病。

2020年11月14日，央視新聞的新浪微博報告：我國每14人就有1人患糖尿病。因此如何優(yōu)化該病并發(fā)癥的防治的意義重大。

2 慢性腎小球腎炎治療之優(yōu)化——再論尿毒癥的預(yù)防

糖尿病腎病是尿毒癥的第二大病因，而慢性腎小球腎炎是尿毒癥的第一大病因，因此優(yōu)化后者的治療對預(yù)防尿毒癥十分重要。

2.1 病因治療

大多數(shù)慢性腎小球腎炎是感染后的自身免疫性腎炎。對后者(1)予以大劑量地塞米松沖擊3日(并以藥物預(yù)防其副作用[8]，包括以喹諾酮類預(yù)防感染)，然后以適當(dāng)劑量的強的松維持。(2)蘆丁40mg舌下含服，每日3次，以治療血尿及蛋白尿、預(yù)防腎小球硬化。亦可考慮應(yīng)用前列地爾。(3)早期及活動期積極進行血漿置換。(4)以丙種球蛋白封閉自身抗體。而對暴發(fā)性肺出血腎炎綜合征(Goodpasture 綜合征)，則在緊急血漿置換同時以膠原蛋白(但尚未見有該藥物產(chǎn)品)中和、封閉其特殊的自身抗體[34]，必要時應(yīng)用利妥昔單抗。(5)六味地黃丸(針對“腎陰虛”)以及血必凈可能有輔助治療作用。

2.2 對癥治療

(1)以血管緊張素2受體拮抗劑控制血壓并減少蛋白尿；以安體舒通拮抗醛固酮而利尿及降血壓，但均需警惕高鉀血癥！(2)以氨茶堿(0.2～0.4g，每日1次，起始劑量0.2g)[20,35]增加腎臟和心臟的血流量、提供腎小球濾過率改善腎功能并預(yù)防腎性高血壓并發(fā)的心衰、增加“肺活量”及預(yù)防腎性腦病。可飲用少量食醋(乙酸)或服用抗壞血酸(維生素C)可代償氨茶堿的代謝性及呼吸性堿中毒。(3)防治高鉀血癥，有透析指征的及時行透析。(4)警惕繼發(fā)性甲狀旁腺亢進所致的高血壓、高鈣血癥。

2.3 修復(fù)腎小球病變

自體間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)后回輸體內(nèi)加適當(dāng)劑量甲狀腺素(此對冠心病治療亦有啟示)。

以吡非尼酮或/和尼達尼布等藥物治療、預(yù)防腎纖維化，此亦適用于糖尿病尿微量蛋白陽性者。

3 熱射病、甲亢危象、原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制

熱射病(重度中暑)、甲亢危象、臨終超高熱很可能與下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素減少有關(guān)[20]，熱射病的高體溫可能抑制了下丘腦的上述功能，進而體溫進一步增高；而甲亢危象則可能是嚴(yán)重增高的甲狀腺素抑制了下丘腦的上述功能，導(dǎo)致體溫升高。而糖皮質(zhì)激素對甲亢危象與熱射病的治療作用亦支持這一點。中藥制劑“醒腦靜”或安宮牛黃丸可用于甲亢危象的輔助治療[20]。

原發(fā)性高血壓是典型的心身疾病，長期精神緊張促進兒茶酚胺合成增多，進而使兒茶酚胺合成酶、a內(nèi)皮素(多肽)、兒茶酚胺受體及血管緊張素2受體表達上調(diào)，而內(nèi)皮型NO合成酶、前列腺素(PGE1等)合成酶表達下調(diào)[20]。已知情緒中樞杏仁核存在分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的神經(jīng)元，由此推測杏仁核還可能存在調(diào)節(jié)兒茶酚胺釋放的神經(jīng)元[20]。因此安定類可用于原發(fā)性高血壓治療。