基因檢測(cè)技術(shù)在腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用中的研究進(jìn)展

鐘 璇

(灌云縣人民醫(yī)院，江蘇 連云港 222200)

基因檢測(cè)技術(shù)在生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展時(shí)間較長(zhǎng)且逐步完善，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)，在腫瘤治療方面與抑制劑結(jié)合應(yīng)用，影響腫瘤的生長(zhǎng)環(huán)境，破壞腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而達(dá)到檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用，激活腫瘤患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，提高機(jī)體免疫力，對(duì)抗和清除腫瘤。

1 基因檢測(cè)的意義

基因檢測(cè)可以準(zhǔn)確地檢測(cè)出患者體內(nèi)的抗原蛋白，在腫瘤治療中可以用于選擇臨床癥狀典型的患者。相關(guān)研究表明：免疫檢查點(diǎn)抑制劑與癌癥患者的應(yīng)答反應(yīng)和生存率有關(guān)。在試驗(yàn)階段共進(jìn)行了三期臨床試驗(yàn)，系統(tǒng)地進(jìn)行了數(shù)據(jù)采集及分析，將患者按照病情輕重分級(jí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性的患者應(yīng)答反應(yīng)更高，需要用藥物來(lái)改善機(jī)體狀況。腫瘤是由于機(jī)體的體細(xì)胞在外界因素的作用下發(fā)生了質(zhì)變，包括基因鏈斷裂、基因異常重組、堿基等原有形態(tài)的改變。基因檢測(cè)技術(shù)在發(fā)展過(guò)程中取得了突破性進(jìn)展，特別是在下一代基因測(cè)序中運(yùn)用先進(jìn)技術(shù)和設(shè)備，提高了技術(shù)人員的工作效率和檢測(cè)的準(zhǔn)確性。有針對(duì)性地開(kāi)展治療，判斷患者接受治療后的病情發(fā)展程度及預(yù)后情況，對(duì)患者的病理進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，能夠運(yùn)用專業(yè)設(shè)備描述出腫瘤的類別，選擇更合理、有效的治療方法，并根據(jù)不同類型的腫瘤進(jìn)行個(gè)性化治療。在運(yùn)用基因檢測(cè)時(shí)實(shí)行基因組圖譜計(jì)劃，按照具體內(nèi)容完成檢測(cè)工作，使基因檢測(cè)技術(shù)進(jìn)一步拓展了泛癌癥圖譜。在臨床診斷和治療方面，基因檢測(cè)技術(shù)能夠更全面地采樣，突破了Sanger測(cè)序技術(shù)的局限性，可以在一次試驗(yàn)中將采集樣本中的整個(gè)基因組分析得更透徹，運(yùn)用技術(shù)手段系統(tǒng)化地將基因?qū)Ρ惹闆r展示出來(lái)，可以直觀地了解腫瘤大小、種類、特征，獲取腫瘤細(xì)胞的組合方式及基因數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)將為醫(yī)生的診斷提供依據(jù)，為治療腫瘤提供新思路。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用

對(duì)機(jī)體抗體的研究是腫瘤治療的主要研究方向，分別對(duì)不同類型腫瘤的治療方法進(jìn)行研究，以免疫檢查點(diǎn)為切入點(diǎn)的抑制劑可以改善患者的機(jī)體狀況，比對(duì)患者治療時(shí)的抗體情況，肯定腫瘤患者晚期治療的效果。在現(xiàn)階段的腫瘤治療中，不再單純依靠原有的治療方法，已逐漸向綜合治療方法轉(zhuǎn)變，運(yùn)用最合理的辦法，來(lái)減輕患者的治療成本，提高治療效果。從遺傳學(xué)角度對(duì)腫瘤進(jìn)行研究，運(yùn)用多元化的治療手段，為其提供科學(xué)的治療方案。腫瘤的治療方法較多，所以要對(duì)不同病灶的腫瘤進(jìn)行系統(tǒng)研究，每位患者的身體素質(zhì)和基因組合形式不同，要根據(jù)患者的基因類型和腫瘤部位來(lái)選擇不同的治療藥物。腫瘤的發(fā)展速度較快，有多種轉(zhuǎn)移途徑，患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)腫瘤已有轉(zhuǎn)移跡象，所以要運(yùn)用全面的治療方法，控制其增長(zhǎng)速度，以緩解腫瘤患者的臨床癥狀。運(yùn)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以對(duì)不同患者的臨床癥狀進(jìn)行歸納和總結(jié)，為腫瘤治療提供臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

3 治療方法

3.1 基因檢測(cè)與免疫檢查點(diǎn)相結(jié)合

T淋巴細(xì)胞受到腫瘤細(xì)胞的影響，出現(xiàn)活化現(xiàn)象，與免疫制劑等信號(hào)建立了通路?；颊咦陨砘蜴湷霈F(xiàn)斷鏈，除了腫瘤之外，還可能誘發(fā)免疫系統(tǒng)疾病，對(duì)患者的治療及預(yù)后產(chǎn)生極其重要的影響。藥物基因組的研究發(fā)現(xiàn)，不同藥物的組合方式與療效和靶點(diǎn)基因的豐富性有關(guān)，因此免疫檢查點(diǎn)的作用，靶點(diǎn)、抗原、抗體的基因可能是出現(xiàn)療效差異的遺傳學(xué)影響因素。張關(guān)敏等[1]在鱗癌患者中通過(guò)評(píng)估9個(gè)基因組的單核苷酸發(fā)現(xiàn)其多樣化的形態(tài)，例如：rs734452，rs4559876等在臨床治療中反應(yīng)活躍的基因組，將其按照特點(diǎn)進(jìn)行分類，為CTLA-4rs4551122的A等位基因、rs2456315的G等位形式的基因位。在相關(guān)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在腫瘤患者的基因檢測(cè)中，患者血漿中的抗體結(jié)果反映出基因在腫瘤細(xì)胞的影響下，單核苷酸具有多態(tài)性，分析不同基因型對(duì)其存活率的影響，結(jié)果顯示：C/G基因型的患者和G/T基因型的患者經(jīng)過(guò)治療有較高的生存率，表明基因的多態(tài)性與療效有關(guān)?？梢酝ㄟ^(guò)不同基因型的患者，采用多樣態(tài)的單核苷酸，預(yù)測(cè)患者接受治療后的效果和反應(yīng)，也可以根據(jù)反應(yīng)程度設(shè)計(jì)治療方案。

3.2 微衛(wèi)星分析

微衛(wèi)星在DNA鏈中是一段簡(jiǎn)單、重復(fù)的核苷酸，當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵襲時(shí)基因會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)配修復(fù)、功能異常的情況，微衛(wèi)星的序列發(fā)生位移，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，引起腫瘤細(xì)胞的數(shù)量增加和高突變負(fù)荷，浸潤(rùn)細(xì)胞要與免疫檢查點(diǎn)的蛋白表達(dá)水平相適應(yīng)，但上調(diào)標(biāo)準(zhǔn)會(huì)影響治療的效果。臨床上對(duì)微衛(wèi)星進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在特定的時(shí)間段內(nèi)，疾病控制需要長(zhǎng)期處于穩(wěn)定狀態(tài)。趙呈龍等[2]對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)MSI-H表型腫瘤的治療效果較好。臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其在治療中的特點(diǎn)為持續(xù)性，為腫瘤患者的科學(xué)用藥和藥物組合提供參考。在選擇抑制劑時(shí)，需將患者的診斷結(jié)果和分期治療成效相結(jié)合[3]。

3.3 突變負(fù)荷檢測(cè)

通過(guò)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞基因組中堿基的變化數(shù)量，運(yùn)用專業(yè)的檢測(cè)設(shè)備能夠檢測(cè)出所有的體細(xì)胞突變組群。王志高等[3]指出：腫瘤長(zhǎng)時(shí)間在體內(nèi)，自身的免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生對(duì)抗性抗原，潛在的抗原可以被用于腫瘤的治療，進(jìn)而提高免疫系統(tǒng)的防御能力，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的自我識(shí)別和清除能力，提高腫瘤細(xì)胞的靈敏性。通過(guò)分析這些癌癥在發(fā)展過(guò)程中的負(fù)荷指數(shù)發(fā)現(xiàn)，治療效果較好的肺癌對(duì)其有較高的應(yīng)答反應(yīng)，從側(cè)面說(shuō)明高應(yīng)答率的腫瘤本身就具有高突變負(fù)荷指數(shù)。研究中還發(fā)現(xiàn)，肺癌患者中吸煙與不吸煙對(duì)突變負(fù)荷也有很大影響，吸煙患者的突變負(fù)荷較高。叢琳等[4]通過(guò)臨床試驗(yàn)對(duì)比50例肺癌患者，運(yùn)用突變負(fù)荷檢測(cè)觀察到吸煙患者的應(yīng)答反應(yīng)更高，在治療中，要將吸煙和不吸煙的患者區(qū)分用藥和治療，吸煙患者的治療時(shí)間和用藥種類要比不吸煙患者更長(zhǎng)/更多。

3.4 抗原檢測(cè)

腫瘤細(xì)胞的基因突變產(chǎn)生特異性抗原，這也是區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的指標(biāo)。在近幾年的研究中發(fā)現(xiàn)，抗原檢測(cè)是腫瘤免疫治療的研究方向。有研究表明，黑色素瘤在抗原檢測(cè)中的效果更好。抗原在人體經(jīng)過(guò)一系列的加工作用，被傳遞到細(xì)胞表面，T細(xì)胞才能對(duì)其識(shí)別，說(shuō)明部分抗原與免疫劑的耐藥性密切相關(guān)。對(duì)比30例非小細(xì)胞癌患者接受nivolumab治療的前、中、后期表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)HLA-A基因的腫瘤患者mRNA表達(dá)水平較高?？乖瓩z測(cè)也是癌癥患者在治療期間必做的檢測(cè)項(xiàng)目，通過(guò)篩查患者的抗原檢測(cè)情況，可以評(píng)估患者機(jī)體的防御功能，用藥時(shí)可根據(jù)患者身體的接受程度做出判斷，使患者能夠循序漸進(jìn)地用藥，逐漸增強(qiáng)機(jī)體對(duì)藥物的適應(yīng)能力，促進(jìn)患者建立自身抗體。

4 結(jié)語(yǔ)

以免疫檢查點(diǎn)為切入點(diǎn)的抑制劑可以改善腫瘤患者的機(jī)體狀況，肯定腫瘤患者的晚期治療效果?；虻亩鄳B(tài)性、腫瘤細(xì)胞的突變負(fù)荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)等在臨床中被用于基因技術(shù)檢測(cè)，提高了患者在腫瘤晚期的生存質(zhì)量及生存率，使其正確對(duì)待治療，減少負(fù)面情緒，提高治療自信心。