糖尿病和衰弱：關(guān)于老年2型糖尿病管理的專(zhuān)家共識(shí)聲明（全譯）

林衛(wèi) 陳柔君

摘要：老年糖尿病患者的預(yù)后和適當(dāng)?shù)闹委熌繕?biāo)，因衰弱而有很大差異。現(xiàn)在人們認(rèn)識(shí)到，老年人糖尿病的一些管理原則可能需要改變。雖然對(duì)于衰弱人群的衰弱評(píng)估和后續(xù)目標(biāo)設(shè)定有明確的指導(dǎo)，但是對(duì)于醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員而言，如何實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)仍然缺乏正式的指導(dǎo)。老年2型糖尿病患者的管理，因合并癥、預(yù)期壽命縮短和治療不良反應(yīng)的夸大后果而變得復(fù)雜。特別是，老年人更容易出現(xiàn)低血糖，更容易受到低血糖后果的影響，包括跌倒、骨折、住院、心血管事件和全因死亡率。因此，評(píng)估身體衰弱，應(yīng)該是所有老年人糖尿病評(píng)估常規(guī)組成部分，血糖目標(biāo)和治療選擇應(yīng)根據(jù)評(píng)估相應(yīng)地修改。有證據(jù)表明，對(duì)患有2型糖尿病的老年人進(jìn)行過(guò)度治療是很常見(jiàn)的，在許多人在健康狀況較好的前期，或是在近期血糖水平升高不典型，營(yíng)養(yǎng)攝入不同的急性住院期，治療方案都進(jìn)行了加強(qiáng)。此外，老年糖尿病患者在實(shí)施社區(qū)護(hù)理策略或進(jìn)入護(hù)理院后，協(xié)助服藥可能會(huì)顯著提高治療依從性，導(dǎo)致糖化血紅蛋白（glycated haemoglobin，HbA1c）水平下降。隨著糖尿病患者年齡的增長(zhǎng)，根據(jù)他們的衰弱程度和HbA1c水平，治療方案的簡(jiǎn)化、轉(zhuǎn)換或降級(jí)可能是必要的。尤其應(yīng)考慮減少能誘發(fā)低血糖的治療，如磺脲類(lèi)和短效胰島素。我們討論了老年人可用的降糖療法，并根據(jù)他們的衰弱程度推薦簡(jiǎn)單的血糖管理方法。

關(guān)鍵詞：老年人;衰弱治療選擇;2型糖尿病

【中圖分類(lèi)號(hào)】R587.1???????????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A???????????? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）15--05

1要點(diǎn)總結(jié)

衰弱，而不是年齡，決定了老年糖尿病患者預(yù)后。因此在個(gè)體化護(hù)理時(shí)，衰弱應(yīng)是設(shè)定和治療選擇的關(guān)鍵決定因素。

衰弱-依賴(lài)的血糖治療目標(biāo)和降血糖閾值以前已經(jīng)描述過(guò)，并被普遍接受。

在實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)的最佳途徑上，缺乏對(duì)醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員的正式指導(dǎo)。

我們?cè)谶@里總結(jié)了各種藥物類(lèi)別的相對(duì)優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冞m用于患有糖尿病的老年人，并根據(jù)他們的衰弱程度推薦簡(jiǎn)單的血糖管理方法。

2數(shù)字特征

本文以電子形式發(fā)布，包括一張摘要幻燈片，以方便理解文章。要查看本文的數(shù)字功能，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)https：//doi.org/10.6084/m9.figshare.13953110。

3介紹

最近發(fā)表的英國(guó)國(guó)家合作利益相關(guān)者倡議，為評(píng)估老年2型糖尿病患者的衰弱程度和設(shè)定適當(dāng)?shù)难悄繕?biāo)提供了指導(dǎo)。雖然其中簡(jiǎn)要提及藥物的選擇，但隨著證據(jù)的積累，包括來(lái)自大規(guī)模心血管結(jié)局試驗(yàn)（cardiovascular outcomes trials，CVOTs）的分析，目前可以為這一人群中現(xiàn)有治療方案的相對(duì)益處和潛在風(fēng)險(xiǎn)提供更明確的指導(dǎo)。本文在我們之前工作的基礎(chǔ)上討論了老年2型糖尿病患者的衰弱程度，以及治療目標(biāo)應(yīng)如何相應(yīng)變化。我們的目的是根據(jù)衰弱程度為老年糖尿病患者的血糖管理提供處方指導(dǎo)，包括針對(duì)衰弱的血糖指標(biāo)。

我們認(rèn)為，需要為照顧老年糖尿病患者的醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員提供詳細(xì)的建議，指導(dǎo)安全地開(kāi)具新的降糖治療處方及何時(shí)加強(qiáng)或降級(jí)治療。初級(jí)保健團(tuán)隊(duì)往往缺乏信心，無(wú)法對(duì)現(xiàn)有治療方案做出看似徹底的改變; 相反，維持“現(xiàn)狀”可能會(huì)讓人感覺(jué)“更安全”。此外，一種普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為 2 型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，需要不斷升級(jí)治療，直到達(dá)到“最終”強(qiáng)化方案。然而，隨著年齡的增長(zhǎng)和衰弱狀態(tài)的增加，應(yīng)該要求對(duì)治療方案進(jìn)行定期重新評(píng)估。可能需要做出的改變包括取消某些元素的處方或改用更新的可能不熟悉的藥物，并且更有益于患者的安全、依從性和護(hù)理。

雖然已經(jīng)發(fā)表了關(guān)于65歲左右糖尿病患者的整體管理的有價(jià)值的循證指南，并且國(guó)際上也有針對(duì)老年人衰弱的整體管理的指南，但是對(duì)于初級(jí)保健團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)，關(guān)于如何根據(jù)老年人的衰弱程度改變2型糖尿病的治療，正式和實(shí)用的指南是有限的。然而，這一點(diǎn)的重要性開(kāi)始在最近的出版物中得到闡述。從歷史上看，在糖尿病的臨床試驗(yàn)中，缺乏對(duì)衰弱、功能狀態(tài)和共病的常規(guī)評(píng)估，這在很大程度上導(dǎo)致了老年研究參與者的特征描述不足。

對(duì)于病情復(fù)雜患者，缺乏明確的臨床指南和路徑是導(dǎo)致臨床惰性的公認(rèn)因素。為了克服治療惰性，我們認(rèn)為有必要提供關(guān)于取消處方/減少升級(jí)的指導(dǎo)，并強(qiáng)調(diào)老年人2型糖尿病的并發(fā)癥和共病，這些應(yīng)被視為整體和多因素管理方法的一部分。醫(yī)學(xué)、心理和功能問(wèn)題，如肌肉減少癥、心力衰竭、高血壓、血脂、尿失禁、認(rèn)知能力下降、抑郁、飲食、身體狀況、跌倒和骨折、吞咽困難、護(hù)理人員或護(hù)理院工作人員對(duì)藥物管理和多藥治療的協(xié)助需求增加，都會(huì)影響到對(duì)降糖治療的依從性和藥效學(xué)反應(yīng)。

我們希望本共識(shí)提供的信息（基于文獻(xiàn)和專(zhuān)家意見(jiàn)），對(duì)初級(jí)保健和社區(qū)團(tuán)隊(duì)（全科醫(yī)生、執(zhí)業(yè)護(hù)士、護(hù)士從業(yè)人員、社區(qū)護(hù)士等）以及與老年人合作的糖尿病學(xué)家和照顧糖尿病患者的老年醫(yī)學(xué)家有所幫助。我們的目標(biāo)是，鼓勵(lì)根據(jù)個(gè)人需要和衰弱狀況適當(dāng)修改治療。

本文是基于以往文獻(xiàn)報(bào)道和專(zhuān)家意見(jiàn)的研究。因此，它沒(méi)有報(bào)告作者對(duì)人類(lèi)參與者或動(dòng)物進(jìn)行的研究結(jié)果。

老年2型糖尿病患者的衰弱程度和治療目標(biāo)

衰弱被定義為“一種以多器官系統(tǒng)生理儲(chǔ)備喪失和應(yīng)激事件后易發(fā)生生理失代償為特征的疾病”。評(píng)估衰弱的方法有很多種，電子衰弱指數(shù)（electronic Frailty Index，eFI）、洛克伍德（Rockwood）的臨床衰弱評(píng)估量表和起立行走測(cè)試等工具可用于確認(rèn)臨床懷疑的衰弱診斷。eFI利用現(xiàn)有的電子健康記錄，并使用“累積缺陷”模型，在累積多達(dá)36個(gè)缺陷的基礎(chǔ)上評(píng)估衰弱，包括臨床體征和癥狀，如震顫或視力問(wèn)題、疾病、殘疾或異常測(cè)試值。在常規(guī)臨床實(shí)踐中，還可以使用其他測(cè)量衰弱的工具，特別是FRAIL量表（一種5項(xiàng)問(wèn)卷，已在多個(gè)人群中得到驗(yàn)證），因?yàn)樗恍枰囟ǖ某绦颍梢栽趲追昼妰?nèi)完成。

衰弱不是與年齡的簡(jiǎn)單關(guān)聯(lián)，也不是必然進(jìn)展和不可逆轉(zhuǎn)的。一些患有糖尿病的老年人，有許多與糖尿病相關(guān)的共病，認(rèn)知或身體功能受限，衰弱程度嚴(yán)重，而其他人可能很少或沒(méi)有共病，并且非常活躍，只有輕微程度的衰弱。

老年糖尿病患者的預(yù)后，以及相應(yīng)的糖尿病治療目標(biāo)，因衰弱程度的不同而有很大差異，因此需要個(gè)體化。例如，老年人和更衰弱的糖尿病患者，有顯著共病或嚴(yán)重認(rèn)知或功能損害的人，不太可能壽命足夠長(zhǎng)，以獲得長(zhǎng)期強(qiáng)化糖尿病治療的益處，如減少血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。他們更可能遭受低血糖的嚴(yán)重不良影響。事實(shí)上，最近的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧表明，較低的糖化血紅蛋白（<42 mmol/mol;<6%）和較高的糖化血紅蛋白（>75 mmol/mol;大于9%）對(duì)于老年人的弊大于利。在這篇綜述中，糖化血紅蛋白在59-64mmol/mol（7.5-8.0%）之間，結(jié)果最有利。因此，在這些個(gè)體中，設(shè)定較低強(qiáng)度的血糖目標(biāo)是合理的，有必要澄清的是，大多數(shù)有助于系統(tǒng)回顧的研究都是在能夠達(dá)到正常血糖且低血糖風(fēng)險(xiǎn)很小的藥物廣泛使用前提下進(jìn)行的。因此，在某些情況下，改善糖尿病控制可能是有益的，但在其他情況下，降低副作用的治療可能是有益的。因此，2019/20年度，一般醫(yī)療服務(wù)合同（General Medical Services，GMS）按質(zhì)量與結(jié)果付費(fèi)機(jī)制（Quality and Outcomes Framework，QOF）現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到，在老年糖尿病患者的常規(guī)護(hù)理中應(yīng)該考慮衰弱的因素，并承認(rèn)較高的血糖目標(biāo)可能適合于患有衰弱的老年人。

在評(píng)估老年人HbA1c時(shí)，要考慮的另一個(gè)問(wèn)題是指標(biāo)本身的準(zhǔn)確性。有多種共病會(huì)影響HbA1c值（表1）。任何增加紅細(xì)胞代謝的情況，如出血情況（如消化性潰瘍）或溶血性疾病（如嚴(yán)重瓣膜疾病），將人為降低HbA1c值。相反，對(duì)于大多數(shù)紅細(xì)胞周轉(zhuǎn)代謝率降低的老年人來(lái)說(shuō)，細(xì)胞膜脆性增加和缺鐵性貧血可導(dǎo)致HbA1c值的人為升高。即使在有資格納入強(qiáng)化血糖控制試驗(yàn)的健康老年人中，也發(fā)現(xiàn)需要較低水平的空腹血糖才能達(dá)到類(lèi)似的HbA1c。

一旦確診，除了年齡和性別之外，衰弱是老年人死亡率的最大預(yù)測(cè)因素。因此，老年糖尿病患者的目標(biāo)設(shè)定、推薦干預(yù)措施和治療目標(biāo)的基礎(chǔ)是衰弱，而不是共病（表2）。重要的是要記住，衰弱是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程;一個(gè)人的衰弱分類(lèi)可能會(huì)發(fā)生變化，因此需要定期重新評(píng)估，特別是在情況發(fā)生變化后，如搬家、住院、增加服藥依從性或因食欲下降而導(dǎo)致體重下降。至少應(yīng)在年度糖尿病審查時(shí)重新評(píng)估衰弱，但如果健康狀況發(fā)生變化，則應(yīng)提前進(jìn)行，并在任何干預(yù)措施（升級(jí)或降級(jí)）后3個(gè)月進(jìn)行。可能需要根據(jù)共同存在的慢性疾病的發(fā)展和診斷，和/或認(rèn)知功能和功能狀態(tài)的變化重新評(píng)估目標(biāo)。應(yīng)評(píng)估個(gè)人的身體或精神狀態(tài)、視力或心血管（CV）狀態(tài)的任何變化跡象。如果反復(fù)低血糖或嚴(yán)重高血糖得到糾正，衰弱可能會(huì)改善。

衰弱狀態(tài)是老年糖尿病患者的一項(xiàng)重要的臨床決定性因素，但其程度取決于其他存在的因素，包括嚴(yán)重的共病、血管并發(fā)癥和認(rèn)知障礙BP 血壓，F(xiàn)PG 空腹血糖，QoL 生活質(zhì)量。

飲食與運(yùn)動(dòng)

患有糖尿病的體弱老年人也可能發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良或肌肉減少癥。因此，老年人糖尿病的治療也應(yīng)注重飲食和鍛煉。對(duì)患有糖尿病或超重的衰弱老年人，進(jìn)行生活方式干預(yù)所導(dǎo)致的任何體重減輕都應(yīng)該是適度的（例如5-7%）。為維持此類(lèi)患者的肌肉體積，建議攝入充足蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)。然而，應(yīng)該注意的是，高蛋白攝入存在潛在的不利因素：例如，攝入紅肉可能會(huì)增加患終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議健康人以及糖尿病和慢性腎病患者根據(jù)體重，每天攝入0.8 g蛋白質(zhì)/kg。

現(xiàn)在很清楚，老年糖尿病患者的衰弱相關(guān)的功能缺陷是可以逆轉(zhuǎn)的，因此，鼓勵(lì)老年2型糖尿病患者，在安全的情況下，定期鍛煉非常重要。這些運(yùn)動(dòng)包括負(fù)重運(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)和/或阻力訓(xùn)練。與無(wú)2型糖尿病的老年人相比，患有2型糖尿病的老年人骨骼肌肌力下降速度加快。輕度運(yùn)動(dòng)有可能減少肌肉萎縮，提高生活質(zhì)量（QoL）。

老年糖尿病患者的低血糖

低血糖事件對(duì)任何年齡的糖尿病患者來(lái)說(shuō)都是痛苦的。許多人學(xué)會(huì)識(shí)別癥狀并自行處理即將發(fā)生的事件，但反復(fù)暴露在低血糖環(huán)境會(huì)導(dǎo)致負(fù)調(diào)節(jié)功能受損和“無(wú)意識(shí)低血糖”，使相關(guān)癥狀減弱和/或僅在極低的血糖水平下才能顯現(xiàn)，從而使患者的反應(yīng)能力降低。因此，隨著年齡的增長(zhǎng)，低血糖問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重。此外，在衰弱的老年人中，低血糖癥狀，如頭暈、思維混亂和視覺(jué)障礙，通常比腎上腺素能癥狀（心悸、出汗、震顫）更常見(jiàn)，可能被誤認(rèn)為癡呆或神經(jīng)問(wèn)題。事實(shí)上，在患有或不患有糖尿病的衰弱老年人中，困惑、信心喪失、失衡和跌倒、睡眠或噩夢(mèng)受損以及認(rèn)知能力下降等模糊的非特異性癥狀都很常見(jiàn)。

患有2型糖尿病的老年人更容易發(fā)生低血糖，這是多種因素共同作用的結(jié)果，包括多種藥物、內(nèi)分泌缺陷、不理想的水和食物攝入、認(rèn)知障礙，以及心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和腎功能不全。除了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加外，衰弱的老年人更容易受到低血糖后果的影響。老年人低血糖增加了嚴(yán)重后果的風(fēng)險(xiǎn)，如跌倒、骨折、認(rèn)知能力下降、住院、心血管事件（被認(rèn)為涉及心臟傳導(dǎo)障礙）和全因死亡率。在里程碑式的ACCORD試驗(yàn)中，嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，對(duì)于報(bào)告嚴(yán)重低血糖的參與者，死亡率增加了三倍。這項(xiàng)研究還表明，為了實(shí)現(xiàn)更理想的血糖目標(biāo)，而對(duì)2型糖尿病和高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行強(qiáng)化治療的做法存在潛在危害，這導(dǎo)致指南放寬了對(duì)老年人推薦的HbA1c目標(biāo)。此外，如存在骨質(zhì)疏松癥等共病或需要抗凝治療的情況，可加劇低血糖所引起的跌倒。即使是輕微的低血糖事件也會(huì)對(duì)老年人產(chǎn)生影響，因?yàn)樗鼈儠?huì)引起對(duì)個(gè)人駕駛能力、社會(huì)隔離問(wèn)題、自我護(hù)理能力、信心和認(rèn)知狀態(tài)的擔(dān)憂，并影響情緒健康。

因此，在衰弱的老年人的糖尿病管理中，最重要的是避免低血糖，尤其是不能忽視先前耐受良好降糖方案，可能出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。2型糖尿病的治療中，最容易引起低血糖的是胰島素和胰島素分泌促進(jìn)劑：磺脲類(lèi)藥物（sulphonylureas，SUs）和格列奈類(lèi)。

ASCVD 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，CV 心血管的，CVOT 心血管結(jié)局研究，DPP-4 二肽基肽酶-4，GLP-1 胰高血糖素樣肽-1，GLP-1 RA 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑，insulin glargine U300甘精胰島素U300，MACE 主要心血管不良事件，MI 心肌梗死，NPH 中性魚(yú)精蛋白胰島素，SGLT-2 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2，sc 皮下的，TZD 噻唑烷二酮。

現(xiàn)有降血糖治療方法綜述

近年來(lái)，治療2型糖尿病的藥理學(xué)選擇有了很大的增加，全面的解釋超出了本共識(shí)報(bào)告的范圍。為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，表3總結(jié)了我們對(duì)各種藥物類(lèi)別的利弊的共識(shí)，以下討論了一些進(jìn)一步的考慮。

治療2型糖尿病歷史最久的兩種藥物是二甲雙胍和SUs（磺脲類(lèi)）。二甲雙胍被廣泛認(rèn)為是一種耐受性良好的藥物，通常作為一線治療藥物使用，隨著時(shí)間的推移添加其他藥物，以維持血糖控制。嚴(yán)重腎功能衰竭時(shí)禁用，因乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加而導(dǎo)致肝功能受損或心力衰竭的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。重要的是要記住，隨著年齡的增長(zhǎng)，這種情況會(huì)發(fā)生和發(fā)展，腎功能降低會(huì)導(dǎo)致藥物暴露增加。因此，在使用二甲雙胍藥物治療前評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），此后每3-6個(gè)月評(píng)估一次，必要時(shí)調(diào)整劑量。建議輕度至中度腎功能減退的患者，每日服用二甲雙胍的最大總劑量為每日2000 mg（eGFR 45–59 mL/min/1.73 m2），當(dāng)eGFR降至<45 mL/min/1.73 m2時(shí)，二甲雙胍劑量減半;當(dāng)eGFR降至<30 mL/min/1.73 m2時(shí)，二甲雙胍停藥。與 SUs 的體重增加相比，二甲雙胍治療與體重減輕或維持相關(guān)。

Sus的歷史更具爭(zhēng)議性，有充分的記錄表明其低血糖風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)CV安全性的擔(dān)憂。最近公布的來(lái)自卡羅萊納州CVOT的數(shù)據(jù)Sus對(duì)于CV風(fēng)險(xiǎn)是令人放心的，但該研究不包括年老衰弱的成年人。SUs的作用持續(xù)時(shí)間和峰谷比各不相同，作用時(shí)間較短的第二代SUs（如格列齊特）的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，低于作用時(shí)間較長(zhǎng)的SUs（如格列本脲）。

噻唑烷二酮類(lèi)藥物（Thiazolidinediones，TZD）發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低，盡管不關(guān)注老年人，但對(duì)CVD參與者試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，吡格列酮降低了復(fù)發(fā)性主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、中風(fēng)或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。然而，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加了。其他擔(dān)憂仍然圍繞著吡格列酮的使用和膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，以及骨質(zhì)疏松和骨折的潛在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，所有這些風(fēng)險(xiǎn)在老年人中更為常見(jiàn)。因此，有癥狀的心臟病或骨質(zhì)疏松癥患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用吡格列酮，有膀胱癌或活動(dòng)性膀胱癌病史的患者禁用吡格列酮。TZDs治療與體重增加相關(guān)。

口服二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4Is）副作用很小，低血糖風(fēng)險(xiǎn)也最小。該結(jié)果在虛弱的老年人身上進(jìn)行了正式評(píng)估，在他們身上顯示出與年輕人相似的有效性和安全性。最近一項(xiàng)對(duì)完成的CVOTs結(jié)果數(shù)據(jù)的薈萃分析還表明，除了沙格列汀外，DPP-4Is對(duì)心血管死亡、心肌梗死、中風(fēng)和心力衰竭住院的影響是中性的。然而，在一些必須直接支付藥物費(fèi)用的地區(qū)，它們相對(duì)較高的成本可能是一個(gè)障礙。在對(duì)體重的影響方面，DPP-4已被證明是中性的或與體重減輕有關(guān)。

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（Glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs）可以在初級(jí)保健中安全地使用。雖然它們是皮下注射（sc）給藥，這需要足夠的視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知技能來(lái)給藥，但可以選擇每周一次或口服的司美格魯肽制劑。在一項(xiàng)針對(duì)CVOTs的老年人（>65歲）的meta分析中，GLP-1 RAs治療使得MACE降低15.2%相關(guān)。與老年人群尤其相關(guān)的是，卒中作為MACE的一個(gè)組成部分，通過(guò)使用GLP-1 RAs顯著降低。這些益處以月為單位，而不是以年為單位，這可能與身體衰弱的老年人尤其相關(guān)，因?yàn)樗麄兊念A(yù)期壽命更有限。也有證據(jù)表明GLP-1 RAs具有腎保護(hù)作用。一項(xiàng)薈薈性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病成人患者中使用GLP-1 RAs治療，可維持或降低體重。然而，GLP-1 RAs可能導(dǎo)致惡心、嘔吐和腹瀉，這可能衰弱的成年人中使用的障礙，對(duì)他們來(lái)說(shuō)，體重減輕是不良的預(yù)后指標(biāo)。同樣，GLP-1 RAs對(duì)食欲抑制的影響，雖然在年輕人群中是一種優(yōu)勢(shì)，但對(duì)衰弱的老年患者可能是有害的。雖然GLP-1 RAs在健康的老年人中可能是有吸引力的選擇，但目前沒(méi)有證據(jù)支持在衰弱的老年人中使用它們。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2抑制劑（SGLT-2is），口服藥物，在初級(jí)護(hù)理保健中很容易執(zhí)行。然而，它們的降糖效果隨著腎功能的下降而減弱，需要定期監(jiān)測(cè)。SGLT-2is在MACE結(jié)果中的益處，主要是由其在老年人中的獲益導(dǎo)致的。事實(shí)上，最近對(duì)已完成的按年齡分層的CVOT結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行的薈萃分析表明，SGLT-2使老年人群的MACE結(jié)果降低了16.9%，而對(duì)年輕人群沒(méi)有影響。盡管這些數(shù)據(jù)并非老年人所特有，但在使用SGLT-2is的三項(xiàng)CVOTs進(jìn)行匯總分析，因心力衰竭而住院的人數(shù)有所減少（減少28%;p<0.001）。同樣的，在幾個(gè)月內(nèi)，益處就會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)，特別是在心力衰竭方面，這可能與衰弱老年人尤其相關(guān)。還有證據(jù)表明SGLT-2is具有腎臟保護(hù)作用，減緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展。SGLT-2is通過(guò)尿糖導(dǎo)致體重減輕，并有尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，老年人使用SGLT-2is導(dǎo)致感染念珠菌病的風(fēng)險(xiǎn)也被夸大。最后，還應(yīng)注意，SGLT-2is誘導(dǎo)的利尿增加可導(dǎo)致血壓適度下降，這在血糖濃度極高的人群中可能更為明顯，并有低血壓和跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。雖然有一些證據(jù)表明SGLT-2is在健康的老年人中可能是有吸引力的選擇，但目前沒(méi)有證據(jù)支持在衰弱老年人中使用。

胰島素曾一度被認(rèn)為是2型糖尿病的最后治療手段，但與早期產(chǎn)品相比，長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物（如德谷胰島素或甘精 U300胰島素）的可用性較好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，且劑量選擇靈活，這使得該藥物在2型糖尿病早期增加使用，初級(jí)護(hù)理團(tuán)隊(duì)更容易啟動(dòng)使用。盡管如此，老年人使用胰島素仍然存在很多恐懼，在平衡血糖控制/穩(wěn)定性與低血糖風(fēng)險(xiǎn)，以及如何和何時(shí)開(kāi)始使用胰島素方面存在不確定性。使用長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素和更高的目標(biāo)空腹血糖在7–12mmol/L范圍內(nèi)，可以實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)难强刂疲脱秋L(fēng)險(xiǎn)較低。此外，如果老年糖尿病患者沒(méi)有足夠的視覺(jué)和運(yùn)動(dòng)技能，和/或認(rèn)知能力自行使用胰島素，超長(zhǎng)效胰島素為護(hù)理者提供了更大的靈活性。德谷胰島素和甘精胰島素U300的作用時(shí)間分別超過(guò)42小時(shí)和36小時(shí)。每次給藥可在一天中的任何時(shí)間，每天一次，最好在每天的同一時(shí)間給藥。在無(wú)法在一天的同一時(shí)間給藥的情況下，德谷胰島素允許在劑量定時(shí)方面具有靈活性，只要確保兩次注射之間至少間隔8小時(shí)。類(lèi)似地，當(dāng)需要時(shí)，糖尿病患者可以在通常給藥時(shí)間之前或之后3小時(shí)內(nèi)給藥甘精胰島素U300。對(duì)于年老衰弱的成年人來(lái)說(shuō)，每天多次注射可能過(guò)于復(fù)雜，同時(shí)提供不必要的嚴(yán)格血糖控制，在許多情況下，每天一次的低劑量基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物可能是一個(gè)合理的選擇。

根據(jù)衰弱程度對(duì)老年糖尿病患者進(jìn)行血糖管理

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）為健康成年人的糖尿病管理提供了詳細(xì)的治療方法。基于一項(xiàng)嚴(yán)格入組且多國(guó)參與的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，我們得到結(jié)論，GLP-1 RAs和SGLT-2is等疾病改善藥物，在老年人中使用有相似的獲益。我們建議75歲以上的健康老年人應(yīng)遵循基于ADA/EASD共識(shí)聲明的治療方法。唯一的潛在例外是，在應(yīng)避免低血糖的患者使用TZDs治療糖尿病;這類(lèi)口服降糖藥物，因其對(duì)骨質(zhì)疏松癥和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的影響，而被歸為儲(chǔ)備藥物。

然而，根據(jù)ADA/EASD指南的章節(jié)，我們認(rèn)為老年人糖尿病治療藥物的選擇應(yīng)基于衰弱狀態(tài)、合并慢性疾病的程度以及認(rèn)知和功能狀態(tài)。我們建議根據(jù)老年2型糖尿病患者的衰弱程度，采用圖1所示的簡(jiǎn)單血糖管理算法。

可能已經(jīng)接受二甲雙胍、SUs或其組合加或減基礎(chǔ)或預(yù)混合胰島素治療的個(gè)體，在某些情況下，提倡停用某些藥物，但建議使用合適的替代品。升級(jí)治療時(shí)，應(yīng)考慮胰島素或SUs患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。如果沒(méi)有低血糖跡象，則無(wú)需自動(dòng)停止SU，盡管短期內(nèi)應(yīng)減少劑量。對(duì)于使用中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素（NPH）或預(yù)混合胰島素的患者，可以考慮轉(zhuǎn)換使用基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物（甘精胰島素、地特胰島素或德谷胰島素）與DPP-4抑制劑合用。

老年糖尿病患者血糖管理中的簡(jiǎn)化/減量治療指南

隨著糖尿病患者年齡的增長(zhǎng)，根據(jù)衰弱程度和HbA1c水平，可能需要簡(jiǎn)化、轉(zhuǎn)換或降低治療方案。當(dāng)考慮修改糖尿病治療方案時(shí)，對(duì)糖尿病患者的狀態(tài)進(jìn)行基本評(píng)估是有幫助的。高齡（如年齡>75歲）的個(gè)體，被確定為中度或嚴(yán)重衰弱，HbA1c值<53 mmol/mol（<7.0%），提示低血糖并發(fā)癥發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)考慮減少可能導(dǎo)致這種令人恐懼的并發(fā)癥的治療，如SUs或SU+胰島素組合。最近一項(xiàng)對(duì)190000名2型糖尿病患者的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，雖然年輕人的平均糖化血紅蛋白（HbA1c）不理想，年齡≥75歲的老年人的平均糖化血紅蛋白（HbA1c）約為52 mmol/mol（6.9%）。隨著共病的進(jìn)展以及年齡增長(zhǎng)而SUs使用的增加，成人HbA1c也趨向偏低，這很可能是疾病和/或治療持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)的結(jié)果。此外，最近對(duì)患有2型糖尿病的老年人進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，健康狀況較差的老年人最有可能在75歲時(shí)使用胰島素，隨后在健康的老年人中停用胰島素的情況更為常見(jiàn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，對(duì)老年人的過(guò)度治療很常見(jiàn)，可能是無(wú)意的，這是傳統(tǒng)療法的結(jié)果，隨著衰弱程度的增加，這些療法現(xiàn)在變得過(guò)于有效。然而，也會(huì)有一些人的生活質(zhì)量因血糖控制過(guò)松而受到無(wú)意的影響。

許多患有2型糖尿病的衰弱老人，在健康狀況較好的前幾年會(huì)加強(qiáng)他們的治療方案，而其他許多人在急性住院期間會(huì)加強(qiáng)他們的治療方案，或當(dāng)他們的血糖水平可能已經(jīng)異常高的時(shí)候開(kāi)始使用SUs或胰島素（例如治療感染）。此外，在進(jìn)入養(yǎng)老院或在其他環(huán)境中開(kāi)始接受藥物治療的衰弱老人中，以前很差的治療依從性可能會(huì)突然顯著改善，導(dǎo)致HbA1c水平下降。既往強(qiáng)化的治療方案或是住院時(shí)起始的治療方案不應(yīng)無(wú)限期繼續(xù)使用。盡管在長(zhǎng)期癥狀控制不佳的情況下，老年人如果可以耐受且沒(méi)有嚴(yán)重衰弱，升級(jí)方案可能是合適的，但在后一種情況下，可能需要恢復(fù)入院前用藥以避免低血糖。因此，初級(jí)保健團(tuán)隊(duì)需要單獨(dú)考慮每個(gè)糖尿病患者，并在適當(dāng)?shù)那闆r下降低出院方案的級(jí)別。有證據(jù)表明，在不惡化血糖控制的情況下，簡(jiǎn)化、減少甚至完全停用老年糖尿病患者的降血糖藥物是可行的。隨著衰弱的發(fā)生，老年人脂肪組織的丟失，降低了潛在的胰島素抵抗。小劑量的胰島素通常足以提供充分且可重復(fù)的血糖控制。

對(duì)于患有糖尿病的老年人來(lái)說(shuō)，參加醫(yī)療預(yù)約就診可能很困難或不切實(shí)際。在這種情況下，遠(yuǎn)程會(huì)診可能是一種合適的選擇。與基于網(wǎng)絡(luò)的云技術(shù)相鏈接的遠(yuǎn)程血糖監(jiān)測(cè)能將連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）數(shù)據(jù)直接傳輸給醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員（例如間歇性CGM）。然而，應(yīng)仔細(xì)考慮這些遠(yuǎn)程醫(yī)療活動(dòng)對(duì)個(gè)人的適用性，因?yàn)樗鼈兛赡懿⒎窃谒星闆r下都有效。

對(duì)于那些在目前的治療方案中血糖控制不足或反復(fù)出現(xiàn)低血糖的老年糖尿病患者，他們的情況發(fā)生了重大變化，例如搬進(jìn)了療養(yǎng)院，或者不再能夠再接受復(fù)雜的胰島素治療（也適用于認(rèn)知或功能能力下降的輕度衰弱患者），可能受益于方案簡(jiǎn)化或降級(jí)。我們建議遵循圖1所示的簡(jiǎn)單方法，以簡(jiǎn)化/降低老年2型糖尿病患者的血糖管理。非胰島素降糖方案的降級(jí)可以通過(guò)降低劑量或停止某些藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)。胰島素方案可以通過(guò)減少劑量來(lái)降低，也可以通過(guò)切換到低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的更易于管理的方案來(lái)簡(jiǎn)化，例如，從預(yù)混合胰島素到基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物，添加或不添加GLP-1 RA或SGLT-2i。老年2型糖尿病患者的血糖監(jiān)測(cè)應(yīng)在胰島素治療轉(zhuǎn)換后增多，劑量應(yīng)根據(jù)個(gè)人情況進(jìn)行調(diào)整，并參考先前的胰島素方案。值得注意的是，SUs和GLP-1 RAs可提高內(nèi)源性胰島素分泌，因此與單一胰島素治療相比，它們可降低外源性胰島素的單位劑量需求。一種明智的方法是，在與胰島素聯(lián)合給藥時(shí)減少SUs的劑量，或者完全停止SUs治療，有利于胰島素單藥治療，并在任何方案改變期間和之后密切監(jiān)測(cè)代謝。 TZDs還會(huì)增加對(duì)胰島素的敏感性，因此，當(dāng)它們與胰島素聯(lián)合使用時(shí)，需要再次調(diào)整補(bǔ)償劑量。 在一小部分人中，突然停用胰島素會(huì)導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒，因此應(yīng)最好在1個(gè)月內(nèi)緩慢停用胰島素并監(jiān)測(cè)對(duì)每次劑量調(diào)整的反應(yīng)。測(cè)量晨尿 C 肽與肌酐的比值，可以確保有足夠的殘余胰腺功能，來(lái)安全降級(jí)和停用胰島素，但這可能必須由社區(qū)居民的二級(jí)護(hù)理團(tuán)隊(duì)組織。

在對(duì)衰弱的老年人進(jìn)行檢查時(shí)，通常會(huì)發(fā)現(xiàn)患者的HbA1c水平較低（<48 mmol/mol;<6.5%）。應(yīng)該考慮的是，胰島素抵抗可能已經(jīng)完全消退，不需要任何治療。在這種情況下，停止所有抗高血糖藥物，并在3個(gè)月后對(duì)照個(gè)體化HbA1c目標(biāo)檢查控制是合理的。降糖治療可以協(xié)同工作，因此，去除方案中的一種（甚至是低劑量）成分可導(dǎo)致HbA1c（反彈性高血糖）顯著升高。這突出了監(jiān)測(cè)HbA1c并在藥物降級(jí)時(shí)對(duì)患者進(jìn)行復(fù)查的重要性。即使糖化血紅蛋白HbA1c<48 mmol/mol（<6.5%），也要注意識(shí)別那些服用多種藥物可能有反跳性高血糖風(fēng)險(xiǎn)的人，因此，在這種情況下，可能需要?jiǎng)?wù)實(shí)/循序漸進(jìn)地停止用藥。在這類(lèi)人群中，先前的血糖控制/HbA1c和藥物開(kāi)始治療的歷史，可以作為快速或緩慢的停藥的依據(jù)。即使已經(jīng)服用多年，停止服用SU后，HbA1c仍可能會(huì)急劇升高。因此，在這種情況下，以較低劑量重新開(kāi)始應(yīng)是合適的。

糖尿病患者應(yīng)在每次改變治療方案后進(jìn)行復(fù)查（例如3個(gè)月一次的回顧計(jì)劃（每次停藥后測(cè)量HbA1c），以檢查血糖控制（和其他風(fēng)險(xiǎn)因素管理），評(píng)估是否適合他們的衰弱類(lèi)別，并檢查衰弱狀態(tài)是否已改變。在所有情況下，向個(gè)人（和親屬）解釋降級(jí)的原因，與改善癥狀、功能和生活質(zhì)量、衰弱狀態(tài)和共病有關(guān)，這一點(diǎn)很重要，以避免誤解，即降級(jí)代表“放棄希望”。

雖然重點(diǎn)是降級(jí)和避免低血糖，但同樣重要的是要記住，復(fù)雜的治療方案和多種藥物會(huì)導(dǎo)致藥物負(fù)擔(dān)和多重用藥，這可能對(duì)個(gè)人產(chǎn)生重大影響（可能已經(jīng)在服用多種其他藥物，與共病關(guān)聯(lián)）。因此，建議定期審查藥物使用情況，在可能的情況下，應(yīng)考慮簡(jiǎn)化治療方案，以減少藥物負(fù)擔(dān)，包括考慮聯(lián)合治療。這也可以提高對(duì)藥物治療方案的整體依從性，而不僅僅是用于治療糖尿病的藥物治療方案，并有助于降低治療成本和用藥錯(cuò)誤。

摘要和結(jié)論

患有2型糖尿病的老年人的管理，因合并癥、預(yù)期壽命縮短和治療不良反應(yīng)（如低血糖）的夸大后果而變得復(fù)雜。衰弱的評(píng)估，應(yīng)該是所有老年人糖尿病評(píng)估的常規(guī)組成部分，然后血糖指標(biāo)和治療選擇應(yīng)該相應(yīng)地進(jìn)行修改。每次干預(yù)后，應(yīng)重新評(píng)估衰弱，認(rèn)識(shí)到衰弱是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，可通過(guò)消除高血糖和低血糖而改善。

圖 1 老年2型糖尿病患者的治療升級(jí)和簡(jiǎn)化/降階梯計(jì)劃，在沒(méi)有衰弱或輕度衰弱 （a）、中度衰弱 （b） 或嚴(yán)重衰弱（c）的人群中。中度衰弱定義為2種共病，一些日常生活活動(dòng)障礙，預(yù)期壽命縮短的個(gè)體。嚴(yán)重衰弱包括嚴(yán)重的共病、功能缺陷和獨(dú)立性受損、可能導(dǎo)致預(yù)期壽命顯著縮短的情況。嚴(yán)重衰弱指南意見(jiàn)基本上是“無(wú)證據(jù)”的，代表利益相關(guān)者的建議。患者可能已經(jīng)接受二甲雙胍、SUs或其組合加或減基礎(chǔ)或預(yù)混合胰島素治療。在本文發(fā)表時(shí)，任何SGLT-2i治療均可在eGFR>60 mL/min/1.73 m2時(shí)開(kāi)始用于高血糖的治療：卡格列凈可在患者eGFR>45 mL/min/1.73 m使用，或蛋白尿人群且>30 mL/min/1.73 m2時(shí)使用卡格列凈;達(dá)格列凈可在任何HbA1c時(shí)啟動(dòng)，用于治療心力衰竭。所有SGLT-2類(lèi)藥物在eGFR較低時(shí)降低高血糖的效果較差。專(zhuān)家意見(jiàn)。ASCVD 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病;BNP B型利鈉肽; degludec 德谷胰島素;DPP-4i二肽基肽酶-4抑制劑;eGFR 腎小球?yàn)V過(guò)率;FPG 空腹血糖;GLP-1-RA胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑;HbA1c 糖化血紅蛋白;HF 心力衰竭;IDegLira 德谷胰島素和利拉魯肽的固定比例組合藥物;iGlar U300 甘精胰島素300單位/毫升;LixiLan 甘精胰島素和利西拉來(lái)的固定比例組合藥物;NPH 精蛋白鋅重組人胰島素注射液;SU 磺脲類(lèi)藥物;SGLT-2i鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑; TZD 噻唑烷二酮類(lèi)藥物。

參考文獻(xiàn)略。