胎膜早破對(duì)超早產(chǎn)兒早期預(yù)后的影響

張素娥 陳雪雨 陳春 邱曉媚 林冰純 楊傳忠

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院新生兒科，廣東深圳 518028）

超早產(chǎn)兒（extremely premature infants, EPI）是指出生胎齡＜28 周的早產(chǎn)兒，其發(fā)生率約占早產(chǎn)兒的5%[1]。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)狀況的改善及醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，EPI 的住院率及搶救成功率逐年增加，但其并發(fā)癥發(fā)生率高，是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的救治難點(diǎn)[2]。胎膜早破（premature rupture of membranes, PROM）是引起早產(chǎn)的主要原因，約占所有早產(chǎn)原因的35.4%[1]。PROM 的EPI 院內(nèi)病死率及其他并發(fā)癥發(fā)生率是否高于其他原因引起的EPI，目前國(guó)際上仍有爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為PROM增加了EPI 的院內(nèi)病死率及發(fā)生敗血癥、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）、腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia,PVL）等的風(fēng)險(xiǎn)，但目前的研究結(jié)論并不一致[3-4]，而國(guó)內(nèi)相關(guān)研究則集中于出生胎齡較大的早產(chǎn)兒[5]，關(guān)于PROM 對(duì)EPI 的預(yù)后影響未見報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)比PROM 的EPI 與非PROM 的EPI 的主要及次要結(jié)局指標(biāo)，以探討PROM 是否增加EPI 的早期不良預(yù)后發(fā)生率，進(jìn)一步提高EPI 管理水平，幫助產(chǎn)前咨詢及臨床決策。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2017～2019 年179 例單胎EPI 為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：2017～2019 年在深圳市婦幼保健院出生并轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房住院治療的EPI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）雙胎或多胎（因難以分辨哪一胎發(fā)生了PROM）；（2）因社會(huì)因素放棄治療；（3）合并嚴(yán)重先天缺陷者，如復(fù)雜先天性心臟病、先天性膈疝、遺傳代謝性疾病等。

根據(jù)出生前是否存在PROM，將EPI 分為PROM 組和非PROM 組。

本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（深婦幼倫審[2017] 71 號(hào)），并獲得豁免知情同意。

1.2 資料收集

收集并記錄以下資料（1）母親生育年齡、妊娠合并糖尿病、是否PROM、絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)前干預(yù)（糖皮質(zhì)激素、預(yù)防性抗生素、硫酸鎂）等。（2）新生兒出生方式、出生胎齡、出生體重、是否試管嬰兒、1 min Apgar 評(píng)分、肺表面活性物質(zhì)使用情況、院內(nèi)死亡、新生兒疾病[如早發(fā)型敗血癥、晚發(fā)型敗血癥、BPD、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage, IVH）/PVL、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity, ROP）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）、血流動(dòng)力學(xué)顯著的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus, hsPDA）]等。

1.3 相關(guān)疾病定義或診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）PROM：指胎膜在臨產(chǎn)前發(fā)生自發(fā)性破裂[6]。（2）妊娠合并糖尿?。涸心冈\斷為妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠[7]。（3）絨毛膜羊膜炎：孕母診斷為臨床絨毛膜羊膜炎[6]或/和胎盤胎膜病理診斷為組織學(xué)絨毛膜羊膜炎[8]。（4）預(yù)防性抗生素：孕母在分娩前接受靜脈抗生素治療，且首劑抗生素距分娩時(shí)間≥4 h。（5）糖皮質(zhì)激素：指孕母分娩前接受足療程地塞米松，即地塞米松6 mg肌內(nèi)注射，每12 h 重復(fù)1 次，共4 次。（6）院內(nèi)死亡：指住院期間搶救無(wú)效死亡或放棄治療時(shí)經(jīng)臨床評(píng)估一旦放棄搶救短期內(nèi)死亡者。（7）新生兒疾病的診斷參照第4 版《實(shí)用新生兒學(xué)》[9]，本研究中敗血癥包括臨床診斷及確診的敗血癥；重癥ROP 指3 期及以上、需治療的ROP；NEC 指Bell分期Ⅱ期及以上的NEC。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)包括院內(nèi)死亡、早發(fā)型敗血癥、晚發(fā)型敗血癥、NEC；次要結(jié)局指標(biāo)包括重度BPD、Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH/PVL、重癥ROP、hsPDA、1 min Apgar ≤3 分、使用肺表面活性物質(zhì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s,）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)。采用logistic 回歸模型分析早發(fā)型敗血癥、NEC、使用肺表面活性物質(zhì)和hsPDA的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組EPI 一般情況比較

179 例單胎EPI 中，PROM 組69 例（38.5%），非PROM 組110 例（61.5%）。PROM 組孕母絨毛膜羊膜炎發(fā)生率、產(chǎn)前預(yù)防性抗生素使用率高于對(duì)照組（P＜0.05）；PROM 組出生體重高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組孕母高齡（≥35 歲）、妊娠合并糖尿病、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、產(chǎn)前使用硫酸鎂比例，試管嬰兒、性別、剖宮產(chǎn)比例，以及出生胎齡方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組EPI 一般情況的比較

2.2 兩組EPI 早期預(yù)后的比較

179 例EPI 中，院內(nèi)死亡7 例（3.9%），早發(fā)型敗血癥37 例（20.7%），晚發(fā)型敗血癥20 例（11.2%），重度BPD 18 例（10.1%），Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH/PVL 16 例（8.9%），重癥ROP 25 例（14.0%），NEC 6 例（3.4%）。早發(fā)型敗血癥中血培養(yǎng)陽(yáng)性者13 例，陽(yáng)性率為35%，共培養(yǎng)出病原菌14 株（無(wú)乳鏈球菌、糞腸球菌、咽峽炎鏈球菌、大腸埃希菌及克雷伯菌各2 株，凝固酶陰性的葡萄球菌、李斯特菌、白色念珠菌及蘇黎世放線菌各1 株），晚發(fā)型敗血癥中血培養(yǎng)陽(yáng)性者8 例，陽(yáng)性率為40%，共培養(yǎng)出病原菌9 株（金黃色葡萄球菌3 株，糞腸球菌2 株，凝固酶陰性的葡萄球菌、克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及白色念珠菌各1 株）。PROM 組主要不良結(jié)局發(fā)生率高于非PROM 組（P＜0.05），其中早發(fā)型敗血癥、NEC 的發(fā)生率高于非PROM組（P＜0.05），而院內(nèi)病死率及晚發(fā)型敗血癥發(fā)生率與非PROM 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PROM 組次要不良結(jié)局發(fā)生率低于非PROM 組，其中肺表面活性物質(zhì)使用率、hsPDA 的發(fā)生率低于非PROM 組（P＜0.05），而重度BPD、Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH/PVL、重癥ROP、1 min Apgar 評(píng)分≤3 分與非PROM 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組EPI 早期預(yù)后的比較 [例（%）]

2.3 多因素logistic 回歸分析

分別將早發(fā)型敗血癥、NEC、使用肺表面活性物質(zhì)和hsPDA 作為因變量，將PROM、絨毛膜羊膜炎、妊娠合并糖尿病、產(chǎn)前預(yù)防性抗生素、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素、性別、標(biāo)準(zhǔn)化出生胎齡（連續(xù)變量）和標(biāo)準(zhǔn)化出生體重（連續(xù)變量）作為自變量，采用逐漸向前法，構(gòu)建logistic 回歸模型，結(jié)果顯示：絨毛膜羊膜炎是早發(fā)型敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=11.062，95%CI：4.839～25.285）；絨毛膜羊膜炎和出生體重大是NEC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（分別OR=9.437、3.525，分別95%CI：1.391～64.046、1.323～9.394）；PROM 和出生胎齡大是使用肺表面活性物質(zhì)的獨(dú)立保護(hù)因素（分別OR=0.363、0.342，分 別95%CI：0.139～0.948、0.164～0.714）；產(chǎn) 前使用糖皮質(zhì)激素和出生體重大是hsPDA 的獨(dú)立保護(hù)因素（分別OR=0.485、0.579，95%CI：0.243～0.968、0.411～0.816）。見表3～6。

表3 早發(fā)型敗血癥影響因素的logistic 回歸分析

表4 NEC 影響因素的logistic 回歸分析

表5 使用肺表面活性物質(zhì)影響因素的logistic 回歸分析

表6 hsPDA 影響因素的logistic 回歸分析

3 討論

PROM 增加了早產(chǎn)及感染的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于EPI，PROM 是否增加其病死率仍有爭(zhēng)議。Chen 等[10]對(duì)比PROM 早產(chǎn)兒與其他病因早產(chǎn)兒的新生兒期病死率發(fā)現(xiàn)，PROM 早產(chǎn)兒的病死率高于其他病因早產(chǎn)兒，但對(duì)出生胎齡24～27 周的EPI，各組病死率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Fritz 等[11]發(fā)現(xiàn)，與胎膜完整的自發(fā)性早產(chǎn)相比，不管是出生0～6 d 還是0～364 d 的時(shí)間范圍內(nèi)，PROM 的EPI 病死率均更高。而Delorme 等[12]發(fā)現(xiàn)，PROM 的EPI 院內(nèi)病死率并不高于其他病因EPI，且發(fā)現(xiàn)院內(nèi)病死率與出生胎齡緊密相關(guān)，出生胎齡越小，病死率越高。本研究中，PROM 組與非PROM 組的出生胎齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PROM 組的院內(nèi)病死率與非PROM組相比差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.9% vs 4.5%），與大部分研究[10,12]結(jié)論一致，即在出生胎齡一致時(shí)，PROM 并不增加EPI 的院內(nèi)病死率。

敗血癥是威脅新生兒生命的主要疾病之一，其發(fā)病率在不同國(guó)家有很大差異，在發(fā)達(dá)國(guó)家最低至0.45%，而在發(fā)展中國(guó)家則可高達(dá)17%，且出生胎齡越小，出生體重越低，敗血癥的發(fā)病率越高[13-14]。多中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)住院新生兒敗血癥的發(fā)病率為5%[15]，而超低出生體重兒中敗血癥發(fā)病率達(dá)28.9%[16]，因此，在EPI 的救治中，重視敗血癥的管理尤為重要。按發(fā)病時(shí)間不同，新生兒敗血癥分為早發(fā)型和晚發(fā)型，由于兩者在高危因素及病原菌上均有差別[17]，故本研究在探討PROM 對(duì)EPI 敗血癥的影響時(shí)，將早發(fā)型與晚發(fā)型敗血癥分別分析。一方面PROM 可能是宮內(nèi)感染的表現(xiàn)，另一方面PROM 使胎膜失去天然屏障作用，為病原菌的入侵提供了機(jī)會(huì)，故PROM 被認(rèn)為是早發(fā)型敗血癥的主要危險(xiǎn)因素[17]。本研究中，早發(fā)型敗血癥包含了血培養(yǎng)陽(yáng)性及臨床診斷的敗血癥，其發(fā)生率高達(dá)20.7%，嚴(yán)重威脅EPI 早期的生命健康。隨著產(chǎn)前預(yù)防性抗生素使用率的提高，早發(fā)型敗血癥的發(fā)病率有所下降[18]。雖然PROM組產(chǎn)前抗生素的使用率遠(yuǎn)高于對(duì)照組，但PROM組早發(fā)型敗血癥發(fā)生率仍明顯高于對(duì)照組（35.4%vs 16.7%），與Dannapaneni 等[3]、Pinto 等[19]研究結(jié)論一致。對(duì)早發(fā)型敗血癥進(jìn)行多因素logistic 回歸分析卻發(fā)現(xiàn)，PROM 并不是早發(fā)型敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而絨毛膜羊膜炎才是早發(fā)型敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ofman 等[20]通過(guò)對(duì)比無(wú)PROM且無(wú)絨毛膜羊膜炎（組1）、有PROM 但無(wú)絨毛膜羊膜炎（組2）、絨毛膜羊膜炎伴或不伴PROM（組3）3 組早產(chǎn)兒發(fā)現(xiàn)，組1、組2 的早發(fā)型敗血癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.4% vs 5.5%），而組3 早發(fā)型敗血癥的發(fā)生率（24.6%）高于組1、組2，即當(dāng)無(wú)絨毛膜羊膜炎時(shí)，PROM 并不增加早發(fā)型敗血癥的發(fā)生率。其他文獻(xiàn)也支持，絨毛膜羊膜炎可增加早發(fā)型敗血癥的發(fā)生率，PROM 后新生兒早期感染率增加只發(fā)生在合并有絨毛膜羊膜炎的病例中[4,21]。早發(fā)型敗血癥與產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)感染有關(guān)，而晚發(fā)型敗血癥則多與后天感染有關(guān)，早產(chǎn)、低出生體重、中心靜脈置管、臍血管置管及呼吸機(jī)治療、腸外營(yíng)養(yǎng)等是其高危因素[17]。本研究中，PROM 組與對(duì)照組相比，晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生率并無(wú)升高，提示PROM 并不增加晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生率，其他文獻(xiàn)也支持這一結(jié)論[4]。

NEC 是EPI 常見的胃腸道急癥，可導(dǎo)致消化道穿孔，增加了院內(nèi)病死率、住院時(shí)間及神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后的風(fēng)險(xiǎn)。目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，出生胎齡小、出生體重低是其危險(xiǎn)因素，絨毛膜羊膜炎可能為其危險(xiǎn)因素，但目前研究結(jié)論并不一致[22]。本研究中，PROM 組NEC 的發(fā)生率高于對(duì)照組（7.2% vs 0.9%）。對(duì)NEC 進(jìn)行多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，絨毛膜羊膜炎是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Duci 等[23]研究結(jié)論也支持這一點(diǎn)，且目前文獻(xiàn)認(rèn)為，PROM 伴有更高的NEC 發(fā)生率只發(fā)生于合并宮內(nèi)感染的病例中[4]。此外，本研究中EPI 出生體重大是NEC 的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)論相反[22]，可能與該部分患兒相比出生體重更低者開始腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)間早、增奶速度快及早期院內(nèi)病死率低有關(guān)。

EPI 由于各器官發(fā)育極不成熟，重度BPD、Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH/PVL、ROP 等發(fā)生率均高于較成熟的早產(chǎn)兒，而PROM 是否會(huì)增加這些并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)成為關(guān)注的重點(diǎn)。研究證實(shí)，與其他病因的早產(chǎn)兒相比，PROM 后早產(chǎn)兒IVH、ROP 的發(fā)生率并不增加，PVL、BPD 的風(fēng)險(xiǎn)稍高，但目前的研究結(jié)論并不一致[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，PROM 組重度BPD、Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH/PVL、重癥ROP 的發(fā)生率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。新生兒呼吸窘迫綜合征是EPI 的常見并發(fā)癥，肺表面活性物質(zhì)為其有效替代治療方法。本研究中對(duì)比分析肺表面活性物質(zhì)的使用情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PROM 組肺表面活性物質(zhì)使用率低于對(duì)照組（79.7% vs 92.7%）。對(duì)使用肺表面活性物質(zhì)進(jìn)行多因素logistic 回歸分析顯示，PROM 是其獨(dú)立保護(hù)因素，與既往的研究結(jié)論一致[24]。PROM 降低了肺表面活性物質(zhì)使用率，考慮可能原因：（1）PROM 作為一種應(yīng)激性刺激，促進(jìn)了胎兒糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生；（2）PROM 組絨毛膜羊膜炎發(fā)生率高，而炎癥過(guò)程的保護(hù)作用，促進(jìn)了胎肺成熟[25]。此外，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉是早產(chǎn)兒常見的臨床問(wèn)題，出生胎齡越小，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率越高[26]。本研究中，hsPDA 的發(fā)生率為43.6%，PROM 組hsPDA 的發(fā)生率低于對(duì)照組（33.3% vs 50.0%），而多因素logistic 回歸分析顯示，產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素及出生體重大是hsPDA 的保護(hù)性因素，但PROM 并不是hsPDA 的獨(dú)立保護(hù)因素或危險(xiǎn)因素。

綜上，PROM 組EPI 早期主要結(jié)局不良發(fā)生率高于非PROM 組，其中早發(fā)型敗血癥、NEC 發(fā)生率高于對(duì)照組，而院內(nèi)病死率及晚發(fā)型敗血癥發(fā)生率并未增加；PROM 組次要結(jié)局不良發(fā)生率低于非PROM 組，肺表面活性物質(zhì)使用率及hsPDA發(fā)生率低于對(duì)照組，而重度BPD、Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH/PVL、重癥ROP、1 min Apgar 評(píng)分≤3 分等發(fā)生率并未增加。多因素logistic 分析結(jié)果提示，絨毛膜羊膜炎是早發(fā)型敗血癥、NEC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PROM 是使用肺表面活性物質(zhì)的獨(dú)立保護(hù)因素。因此，對(duì)于有超早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的PROM 孕婦建議積極保胎治療，盡量延長(zhǎng)孕周，并密切評(píng)估有無(wú)絨毛膜羊膜炎的發(fā)生；對(duì)于PROM，尤其是合并絨毛膜羊膜炎的EPI，需關(guān)注早發(fā)型敗血癥、NEC 的發(fā)生。