枸櫞酸他莫昔芬晶型與粒度對溶出度的影響

姜 濤，王保森

（吉林省藥品檢驗所，吉林 長春 130033）

藥物的不同晶型存在生物吸收等方面的差異，比較國產制劑與進口制劑晶型的區別，以確定晶型是否會影響枸櫞酸他莫昔芬片的溶出行為。枸櫞酸他莫昔芬為BCSⅡ類化合物，原料的粒度分布對制劑的溶出度影響顯著，如果原料的粒徑差異大，制劑的溶出度也會存在差異，會導致批間溶出度重現性差，因此開展對枸櫞酸他莫昔芬不同企業間晶型和粒度的研究。

1 儀器、試劑與材料

主要儀器包括： BT-9300H型激光粒度測定儀；D8 Advance型X射線衍射儀，德國Bruker公司；BT25S型電子天平，瑞士Mettler公司，Thermo NICOLET IS5紅外分光光度計，美國Thermo公司；TA DSC Q200差示掃描量熱儀；FADT1202 RC自動溶出儀、FADT1202 QY自動取樣器；上海富科思公司。主要試劑包括：乙腈為色譜純，SIGMA公司；水為超純水。

表1 對照品、原料與樣品來源及批號

2 方法與結果

2.1 實驗儀器與條件

2.1.1 粉末X射線衍射法（PXRD）

實驗儀器：日本Rigaku D/max-2550粉末X射線衍射儀。

實驗條件：掃描速度8°/分，步長0.02°，發散狹縫為1°，限高狹縫為10mm，防散射狹縫為1°，接收狹縫為0.15mm。

2.1.2 紅外光譜法（IR）

實驗儀器:傅里葉變換紅外光譜儀：NICOLET IS5型，美國Thermo公司。

實驗條件: ATR進樣法，光譜范圍4000～400cm-1，分辨率4.000cm-1，掃描次數16次。

2. 1.3差示掃描量熱法（DSC）

實驗儀器：TA DSC Q200差示掃描量熱儀

實驗條件：升溫區間：75-300°C；升溫速率：10K/min。

2.2 試驗結果與分析

2.2.1 粉末X射線衍射法

通過樣品的X射線衍射圖與已知的晶態物質的X射線衍射譜圖的對比分析便可以完成樣品物相組成和結構的定性鑒定。采用日本Rigaku D/max-2550粉末X射線衍射儀，對國內原料的X射線衍射圖譜進行對比分析，結果國產3家企業的原料晶型一致。

2.2.2 紅外光譜法

紅外光譜法是晶型分析的常用手段之一，實驗操作中不應采用壓片技術測定，研磨與壓力可破壞部分藥物晶格，導致實驗得出錯誤結論。本實驗采用Thermo NICOLET IS5型紅外光譜儀，光譜掃描范圍4000cm-1～400cm-1，分辨率4.0cm-1衰減全反射技術ATR測定紅外吸收光譜，結果3批國產原料與進口對照品的晶型不一致。國內生產的枸櫞酸他莫昔芬原料紅外光譜均在1700-1750cm -1 處有兩個特征吸收峰，與晶型 B 吻合 (Chp)，而進口對照品的紅外光譜在1700-1750cm -1 處只有一個特征吸收峰，與晶型 A 吻合。

2.2.3 差示掃描量熱法

熱分析法是指在程序控制溫度條件下,測量物質的物理性質,得出物理性質隨溫度變化的函數關系的技術。我們采用TA DSC Q200差示掃描量熱儀對進口對照品及3批國產原料測定，結果進口對照品與3批國產原料的DSC圖譜不一致[4]。

2.2.4 近紅外光譜法

采集3個企業枸櫞酸他莫昔芬原料及進口對照品的近紅外光譜，經比較可見：3個企業的近紅外光譜圖中的吸收峰位置和相對強度均一致，圖譜中表現出的基線漂移和吸收度差異可以歸結為原料藥粉末粒度大小差異造成。3家企業的原料藥與進口對照品的吸收峰在7000～6500 cm-1位置處有明顯差異，可知3家企業的原料藥和進口對照品晶型不同。

2.3 結果

通過采用粉末X射線衍射(PXRD)、紅外光譜(IR)、差示掃描量熱法（DSC）及近紅外光譜（NIR）四種方法對國產原料與進口對照品晶型進行對比分析，進口對照品的晶型與國產原料晶型不一致，3家國產原料企業的晶型完全一致，均為晶型B；進口對照品為晶型A。

3 測定與結果

3.1 粒度分布測定

3.1.1 試驗方法

分別稱取3批原料各適量，加分散劑（每500ml水中含有1～2滴表面活性劑）制成濃度為250mg/ml混懸液，按照激光粒度分布儀的標準操作規程依法（中國藥典2015四部通則0982第三法）對本品粒度分布進行測定[1]。

由于樣品加樣量在625mg～1050mg，測定遮光率在10～20之間，因此本品測定時加樣量范圍應為625mg～1050mg，經試驗，取樣品875mg，用分散劑3.5ml分散測定時的濃度為最佳濃度。

3.1.2 試驗結果與分析

表2 原料粒度分布測定結果

3.2 結果

3家企業中企業1對原料的粒度控制相對較低，企業2相對較高。

4 討 論

枸櫞酸他莫昔芬原料的晶型分為晶型A與晶型B，其中晶型A的紅外光譜鑒別符合EP、USP及JP的規定，晶型B的紅外光譜鑒別符合ChP的規定，需關注國內外原料晶型不一致對制劑的影響[3]。由于枸櫞酸他莫昔芬為BCSⅡ類化合物，原料的粒度分布對制劑的溶出影響顯著，探索研究顯示各企業原料D90分布較寬，粒徑差異較大，提示各企業應關注粒度對制劑工藝的影響，在原料藥質量標準中控制其粒度的分布范圍，以確保產品的批間穩定性[2]。