AFP陰性肺肝樣腺癌2例

徐艷娟，林 娜，范大鉻，黃種心

例1，男性，65歲，抽煙40余年。以近2個月無明顯誘因出現反復腰椎疼痛為主訴入院。腫瘤標志物：糖類抗原126.1 U/mL，AFP無升高。CT示右上肺尖、右上葉近肺門處各見團塊狀影，呈分葉狀，邊界不清，右肺尖病灶最大面積為5.89 cm×5.34 cm；肝內實質回聲均勻。T12、L1、L4椎體斑片狀骨質破壞；行超聲引導下右上肺穿刺活檢術和經皮椎體球囊擴張形成術。例2男性，71歲，吸煙40余年。因活動后氣促3年，加劇10余天入院。腫瘤標志物：糖類抗原44.36 U/mL，CK 7.38 ng/mL，AFP無升高。CT示右肺上葉團塊狀密度影，邊界欠清，邊緣不規則，最大范圍5.5 cm×4.4 cm。右側鎖骨上、氣管前腔靜脈后、右肺門多發淋巴結腫大；行超聲引導下右上肺穿刺活檢術和右鎖骨上淋巴結粗針穿刺活檢術。

病理檢查鏡檢：2例肺部穿刺組織及例2右側鎖骨上淋巴結穿刺組織HE染色：腫瘤組織呈實性小巢狀和緞帶樣排列，部分巢中央可見不規則腔隙(圖1)。細胞體積較大，胞質豐富，部分細胞胞質嗜酸性，胞界清楚；胞質內可見多少不等的黏液，細胞核偏位(圖2)。細胞核大、深染、不規則，核分裂易見，可見小核仁及核內假包涵體。巢間纖細纖維組織分隔伴不等量中性粒細胞浸潤，可見血竇樣間質。例1椎體活檢組織HE染色：骨小梁間腫瘤細胞呈小片狀、條索樣排列于增生的纖維間質背景上。細胞質中等量，核大深染。免疫表型：2例肺部穿刺組織及例2右側鎖骨上淋巴結：Hep-Par1(圖3)、CK7、SDHB均陽性，TTF-1細胞質陽性；CD34示癌巢周圍血竇樣間質。AFP、Napsin A、p40、PSA、Villin、Glypican-3、SALL-4均陰性。特殊染色阿辛蘭示部分細胞胞質內黏液(圖4)。例1椎體組織免疫組化標記CK7和SDHB均陽性，CD34示間質血管不豐富，其余免疫組化標記均陰性。基因檢測：例1肺部穿刺組織EGFR突變陽性，ALK、ROS1、HER-2、RET、BRAF、KRAS、MET等均陰性。例2上述檢測基因均陰性。

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病理診斷：2例肺部活檢組織均診斷為AFP陰性肺肝樣腺癌；例1椎體T12、L1、L4診斷為轉移性腺癌，結合臨床考慮肺部腫瘤轉移；例2右側鎖骨上淋巴結穿刺組織符合轉移性AFP陰性的肺肝樣腺癌。

討論原發于肺部的肝樣腺癌由Ishikura等[1]于1990年首先提出。患者多為老年男性[2]，有長期吸煙史。發病部位以肺上葉居多，其中右上葉約占44%[3]。多為晚期患者，常出現肝[4]、骨[3]等部位轉移。本組2例患者腫物均位于右上肺，例1可見多灶脊椎轉移，例2見頸部淋巴結轉移。2例既往均無肝病病史，影像學未提示肝內占位，同時也排除胃或其他器官肝樣腺癌轉移，綜合臨床及影像學檢查，本組腫瘤均考慮肺部原發。

組織學肺肝樣腺癌表現為實性、小巢狀或緞帶樣排列，癌細胞體積較大；間質血管豐富[5]。免疫組化標記Hep-Par1是診斷肝細胞癌的敏感性指標[6]。本組2例HE鏡下示腫瘤形態類似肝細胞癌，免疫組化標記Hep-Par1強陽性、TTF-1彌漫胞質陽性；CD34示腫瘤巢團周圍間質血管豐富，該表達特點相似于肝細胞癌中肝竇血管化的陽性模式。2014年Haninger等[7]用一組抗體檢測5例肝樣腺癌和肝細胞癌患者的免疫表型，Hep-Par1均陽性，且TTF-1呈胞質陽性，3例AFP陽性，并提出新的肺肝樣腺癌診斷標準：(1)腫瘤可為單純肝樣腺癌或伴典型腺泡或乳頭狀腺癌、印戒細胞或神經內分泌癌成分。(2)只要表達其他肝細胞分化標志物，AFP的表達就不是診斷的強制性指標；具有肝細胞癌形態特點但AFP不升高的腺癌稱為AFP陰性的肝樣腺癌。本組2例血清AFP水平不高，穿刺組織中免疫組化標記AFP陰性，因此可符合AFP陰性的肝樣腺癌。肺肝樣腺癌在形態學及免疫表型上具有部分肝細胞癌的特點，但也有不同于肝細胞癌的表現，如可見胞質內黏液。部分病例可伴有其他類型癌，如本組例1椎體轉移灶腫瘤組織學及免疫表型與肺部原發灶不同，可能原因是肺部穿刺組織觀察有限，原發灶腫瘤為肺肝樣腺癌伴其他類型肺腺癌。

鑒別診斷：(1)轉移性肝細胞癌，患者多有肝炎或肝硬化病史，且影像學提示肝占位，肺部結節易多發且較??；組織學肝細胞癌罕見黏液分泌，AB染色陰性。(2)肺普通型腺癌：可見胞質內黏液，但罕見嗜酸性胞質。免疫組化標記肝細胞癌的標志物均陰性，而Napsin A陽性，TTF-1核陽性。(3)肺神經內分泌癌：腫瘤細胞巢團間可出現豐富的血管間質，但細胞胞質少，核呈細顆粒狀；免疫表型神經內分泌標記Syn、CgA均陽性。(4)生殖細胞腫瘤：特別是卵黃囊瘤可出現肝細胞分化的特點，但卵黃囊瘤組織結構通常多樣，其間質細胞少，疏松黏液樣；免疫表型肝細胞標記通常部分組織陽性，同時可表達生殖細胞標記。

總之，肺肝樣腺癌是一類罕見的老年男性易感腫瘤，極具侵襲性，本文例1口服吉非替尼，患者于就診8個月后去世；例2接受卡鉑+培美曲塞化療7個周期后腫瘤進一步進展，患者于就診9個月后去世。肺肝樣腺癌形態學類似于肝細胞癌，將其與轉移性肝癌鑒別需結合臨床、影像學及病理特征共同診斷。