新型冠狀病毒肺炎并發神經系統疾病的研究現狀及進展

劉 會，俞 坤，武世萍，張亞嵐，張 薇，王滿俠

(蘭州大學第二醫院神經內科，中國甘肅蘭州730030)

2019年12月，新型冠狀病毒肺炎(簡稱“新冠肺炎”)疫情出現，隨后新冠肺炎在局部地區擴散并迅速蔓延至全世界，引起了全球的密切關注[1]。2020年2月，引起新冠肺炎的病毒被國際病毒分類委員會正式命名為“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)”，SARS-CoV-2 引起的疾病被世界衛生組織命名為“2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)”。COVID-19的典型表現以上呼吸道癥狀為主，包括發熱、咳嗽、疲乏等，并常伴有肺部感染[2]。然而，最新研究發現，除呼吸道癥狀以外，36.4%的COVID-19患者還出現了神經系統癥狀，導致相應神經系統疾病的發生，其中，與輕中度相比，重度COVID-19患者神經系統疾病的患病率更高且預后更差[3]。隨著COVID-19在全球范圍的持續大流行，SARS-CoV-2感染導致的神經系統疾病越來越多，且其引發的神經系統問題很復雜，并越來越受到臨床一線醫師的重視[4]，因此，本文主要對COVID-19與神經系統損害的相關性及其可能作用機制進行綜述。

1 COVID-19導致中樞神經系統疾病

1.1 COVID-19與腦炎

腦炎是指由病原體引起的腦實質炎性病變，包括神經元損傷和神經組織損傷。腦炎常急性發作，臨床常見癥狀有頭痛、高熱、嘔吐、抽搐及意識障礙。目前，相關臨床資料顯示，部分新冠肺炎患者出現頭痛、癲癇、意識障礙等類似顱內感染的癥狀[5～10]。Moriguchi等[5]報道了第 1 例與 SARSCoV-2相關的腦炎病例，該患者表現為發熱、驚厥及意識障礙，期間甚至多次癲癇發作；相應的影像學檢測結果顯示，在患者右側顳中葉、海馬及側腦室旁有高信號改變；腦脊液檢測提示SARSCoV-2陽性，明確了SARS-CoV-2感染后腦膜炎的可能性。Huang等[6]報道了1例局限于中樞神經系統的SARS-CoV-2感染病例，該病例臨床表現與SARS-CoV-2腦炎一致，并且腦脊液檢測顯示SARS-CoV-2陽性。此外，Ye等[7]報道，1例自發病到兩次咽拭子轉陰的新冠肺炎患者出現了腦炎相關臨床表現；Duong等[8]報道，1例診斷為COVID-19的患者發生了無呼吸衰竭的腦膜腦炎。除了上述典型腦炎以外，一些特殊類型的腦炎也相繼被報道。例如:Efe等[9]報告了1例與COVID-19相關的腦炎罕見病例，其影像學提示為高級別神經膠質瘤，而組織學檢測結果卻提示為腦炎，同時SARS-CoV-2測試結果呈陽性。最近，Domingues等[10]通過基因組測序確認新冠肺炎患者的腦脊液中存在SARS-CoV-2，在臨床上證實了病毒性腦炎存在的可能性。以上研究的報道為冠狀病毒引起腦炎提供了一定的理論基礎。

1.2 COVID-19與腦卒中

2020年2月，Mao等[3]通過對214例住院的COVID-19患者進行回顧性分析，發現5.7%的嚴重患者伴有急性腦卒中。Goldberg等[11]報告了首例COVID-19相關性腦梗死病例，其臨床表現與COVID-19引起的急性呼吸窘迫綜合征一致，影像學提示急性腦梗死，實驗室指標顯示白細胞計數升高和高凝狀態。Oxley等[12]報告了5例年齡在50歲以下的腦血管卒中患者，所有患者均診斷出SARS-CoV-2感染。另外，有研究發現急性腦血管事件使COVID-19死亡風險增加了3倍[13]。現有的研究表明，呼吸道相關的感染是急性腦血管病的獨立危險因素，流感病毒可通過觸發細胞因子級聯反應來加劇缺血性腦損傷，并在使用組織型纖溶酶原激活劑治療后增加腦出血的風險[14～15]。冠狀病毒可引起細胞因子風暴綜合征，這可能是冠狀病毒引起急性腦血管疾病的因素之一[16～17]。此外，感染SARS-CoV-2的危重患者通常表現出D-二聚體水平升高和血小板嚴重減少，這使得患者更容易發生急性腦血管事件[18]。因此，COVID-19患者應該警惕急性腦血管事件的發生，以提高患者的預后及生活質量。

1.3 COVID-19與腦病

1.3.1 中毒性腦病

中毒性腦病又稱急性中毒性腦炎，是指在急性感染過程中由全身毒血癥、代謝紊亂和缺氧等因素引起的一種可逆性腦功能障礙綜合征。該病臨床癥狀復雜多樣，病程輕者可出現頭痛、煩躁不安和精神障礙，嚴重者甚至會出現意識喪失、昏迷以及癱瘓[19]。急性病毒感染是該病的重要原因，如冠狀病毒引起的呼吸道感染[20]，新冠肺炎患者經常患有嚴重缺氧和病毒血癥，這可能導致中毒性腦病。此外，近40%的新冠肺炎患者出現頭痛、意識障礙和其他腦功能障礙癥狀[3]；新冠肺炎患者的尸檢報告顯示腦組織水腫[21]。可以說，以上報道提供了新冠肺炎可能導致中毒性腦病的證據。

1.3.2 急性壞死性腦病

急性壞死性腦病(acute necrotizing encephalopathy，ANE)是流行性感冒和其他病毒感染的一種罕見并發癥，其發生與顱內細胞因子風暴有關，病毒感染可導致血腦屏障破壞，進而引起神經系統疾病[22]。盡管ANE主要發病于小兒群體，但在成人中同樣會發生，其特征性影像學特點為對稱的多灶性病變，并伴有恒定的丘腦損害，其他位置包括腦干、腦白質和小腦。首次報道的COVID-19相關ANE是1例SARS-CoV-2檢測陽性患者，其頭顱磁共振提示雙側丘腦、顳中葉和島下區域出血邊緣信號增強，與ANE表現一致[23]。此外，Dixon等[24]也報道了1例與COVID-19相關的ANE再生障礙性貧血患者，其影像學表現以腦干受累為主。

1.4 COVID-19與中樞神經系統脫髓鞘病變

Zanin等[25]報道了1例因間質性肺炎和癲癇入院的COVID-19患者，其磁共振結果顯示多發的腦和脊髓脫髓鞘病變，推測上述病變可能是SARS-CoV-2誘導的一種延遲免疫反應。Parsons等[26]報告了1例臨床表現為單側視力、聽力下降，左側偏癱以及昏迷的COVID-19患者，其腦部磁共振、腦脊液檢測結果及臨床病程與急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)一致。同樣地，Novi等[27]也報道了1例SARSCoV-2感染后出現與ADEM癥狀相符的患者，懷疑其患有ADEM疾病，給予激素和免疫球蛋白治療后癥狀好轉并出院。此外，Reichard等[28]報道了1例死于新冠肺炎并發癥患者的尸檢結果，揭示了一系列神經病理改變，其中，出血性白質損害遍布整個大腦半球，周圍有軸突損傷和巨噬細胞；皮層下白質具有分散的巨噬細胞簇，呈現出一系列相關的軸突損傷和血管周圍ADEM樣外觀。上述研究表明，COVID-19有可能導致患者中樞神經系統脫髓鞘病變。

2 COVID-19與周圍神經系統疾病

2.1 COVID-19與吉蘭-巴雷綜合征

2020年4月，Zhao等[29]報道了首例與COVID-19相關的急性炎性脫髓鞘性多發性神經病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP)/吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)病例，該報告認為SARS-CoV-2感染可能與AIDP的發展有關。隨后，有研究報道了COVID-19相關的GBS病例，該報告中的患者具有典型的AIDP臨床和電生理表現[30～31]。此外，Guijarro-Castro 等[32]報道了來自意大利的5名COVID-19相關的GBS患者，其中3名表現為軸索損傷，兩名表現為脫髓鞘損害。Ottaviani等[33]報告，1例COVID-19患者在出現輕度呼吸道癥狀幾天后出現快速進行性弛緩性麻痹并伴有單側面部神經病變。Gutiérrez-Ortiz等[34]報道了兩例診斷為COVID-19的患者，這些患者出現了米勒-費希爾綜合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)和顱內多發性神經炎。Webb等[35]報告了1名繼發于COVID-19的GBS病例，該患者在咳嗽和全身不適1周后出現進行性對稱性運動障礙和感覺神經病，肌電圖提示周圍神經脫髓鞘合并軸突損傷。以上研究表明，GBS患者相對于普通人群而言更易感染COVID-19。

2.2 COVID-19導致味覺和嗅覺障礙

Mao等[3]通過回顧性分析發現在患有周圍神經系統癥狀的患者中，最常見的癥狀是嗅覺和味覺障礙。Giacomelli等[36～37]報告了類似的情況，指出SARS-CoV-2感染與嗅覺和味覺功能障礙可能存在一定的聯系。Lechien等[38]觀察到在SARSCoV-2感染患者中，85.6%的患者出現了嗅覺異常，88.8%的患者出現了味覺異常。此外，相關研究表明，嗅覺障礙在新冠肺炎中很常見，并且可能是唯一的癥狀；SARS-CoV-2病毒抗原的CD68+巨噬細胞的黏膜浸潤可能參與了COVID-19 相關嗅覺功能障礙的發生[39～40]。Moein 等[41]對60例確診的COVID-19住院患者和60例年齡與性別相符的對照組進行了氣味識別測試，發現實驗組中有59例(98%)表現出某種嗅覺障礙。測試結果表明，嗅覺功能下降是SARS-CoV-2感染的主要標志，并且在某些情況下有助于COVID-19患者的識別。

3 COVID-19與肌肉疾病

最近，Beydon等[42]報告了1例繼發于COVID-19的肌炎病例，該病人在患病前沒有接受藥物治療，發病后突然出現彌漫性肌痛和下肢近端肌肉無力。實驗室指標提示，血肌酸激酶25 384 IU/L，C反應蛋白54 mg/L，淋巴細胞減少，符合肌炎臨床的診斷。此外，Tong等[43]報道了1例SARSCoV-2檢測陽性的病例，該患者在住院的第9天出現了下肢疼痛和無力，被診斷為橫紋肌溶解癥。而另一例病例報告了一個88歲的男性患者，其最初表現為橫紋肌溶解伴雙側大腿無力和疼痛，后被確診患有COVID-19[44]。更重要的是，Megremis等[45]研究表明，自身免疫性皮肌炎患者具有與SARS-CoV-2高度序列同一性的針對免疫原性表位的抗體，這潛在暴露了冠狀病毒科可能會導致肌肉骨骼自身免疫性疾病的發展。

4 可能的致病機制

SARS-CoV-2屬于巢病毒目，冠狀病毒科，為單鏈RNA病毒。有研究表明SARS-CoV-2與SARS-CoV的RNA序列相似性高達79.6%，SARSCoV-2感染機制可能與SARS-CoV感染機制相似[46]。

4.1 直接感染

在神經系統組織樣本(如腦脊液或腦)中人們經常可以檢測到各種病毒的遺傳物質和蛋白質，并且之前的一項研究證實SARS患者的下丘腦和大腦皮層神經元中存在SARS冠狀病毒，表明病毒可以直接入侵神經系統并造成神經損傷[47]。SARS-CoV-2可能通過以下兩種途徑直接感染神經系統。

第一種是血液循環途徑。血腦屏障的破壞可促進SARS-CoV-2在腦組織和神經元的入侵，這種中樞神經系統的入侵模式在其他冠狀病毒中也得到了證實[48]。同時，鑒于SARS-CoV-2刺突(S)蛋白可以與毛細血管內皮細胞表達的血管緊張素轉化酶Ⅱ(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)相互作用，病毒可能通過攻擊血管系統破壞血腦屏障并進入中樞神經系統[49]，SARS-CoV-2可通過感染血管內皮細胞進行轉運。相關的尸檢報告顯示，毛細血管內皮細胞和額葉標本的神經元中存在SARS-CoV-2病毒顆粒[50]。電子顯微鏡成像技術發現，跨內皮細胞的病毒顆粒有內吞作用或胞吐作用，蟲媒病毒使用類似的無復制的主動轉運機制進入內皮細胞，并穿過血腦屏障進入中樞神經系統[51]。一旦病毒進入血管和神經元組織，它可能會開始病毒萌芽的循環，并隨著其與神經元、膠質細胞和ACE2的接觸，進一步損害血管和神經元組織[49]。新冠肺炎特有的全身性炎癥可能會增加血腦屏障的通透性，從而允許受感染的免疫細胞、細胞因子和可能的病毒進入中樞神經系統。

其次是神經元途徑。神經元通路是嗜神經性病毒進入中樞神經系統的重要載體，病毒可以通過感染感覺神經末梢或運動神經末梢進行遷移，并通過運動蛋白、動力蛋白和驅動蛋白實現神經元的逆行或順行運輸。有研究發現，在感染的早期，冠狀病毒可以通過嗅覺通道進入大腦[52]。冠狀病毒感染鼻細胞后，可在7 d內通過嗅神經和嗅球到達整個大腦和腦脊液，引起炎癥和脫髓鞘反應。然而，移除小鼠的嗅球后，冠狀病毒侵入中樞神經系統的能力明顯減弱[53]。此外，有研究表明在腦神經元中檢測到了SARS病毒顆粒和基因組序列，而在受感染腦區的非神經細胞中幾乎沒有檢測到病毒顆粒[54]。上述結果表明，冠狀病毒可通過神經通路從外周侵入中樞神經系統，當然SARS-CoV-2的感染機制是否類似，還需要進一步的研究。

4.2 ACE2受體的調控

ACE2在許多人體器官的細胞表面均大量表達[55]。最新研究報道，ACE2被認為是SARS-CoV-2入侵的功能性受體，SARS-CoV-2與宿主細胞的ACE2結合并感染細胞；與流感病毒相似，SARSCoV-2從宿主脫落核酸進行傳播，但其脫落模式似乎與SARS-CoV不同；此外，由于SARS-CoV-2和ACE2具有更強的結合能力，因此SARS-CoV-2比SARS-CoV具有更強的致病性和傳播性[56]。之前的研究表明，生理條件下ACE2在中樞神經系統中表達[55]，但目前尚不清楚ACE2是否可在SARSCOV-2感染等病理條件下被誘導表達。由于ACE2在中樞神經系統中的存在，因此機體可能通過神經細胞膜上的ACE2誘導SARS-CoV-2的侵襲，引起腦損傷和神經癥狀。根據先前對冠狀病毒的研究，冠狀病毒表面的刺突(S)蛋白可與神經元ACE2受體結合并附著在靶細胞的表面；然后，絲氨酸蛋白酶TMPRSS2激活刺突(S)蛋白，使病毒進入神經元[57]。此外，血管內皮細胞高表達ACE2，SARSCoV-2感染也可通過ACE2受體攻擊腦血管內皮細胞，破壞血腦屏障，導致血腦屏障通透性增加、腦水腫及顱內高壓。

4.3 缺氧及免疫反應致神經系統損害

病毒在肺組織細胞中增殖時，會引起彌漫性肺泡和間質炎癥滲出、水腫以及透明膜的形成；這反過來會導致肺泡氣體交換障礙，導致中樞神經系統缺氧，增加腦細胞線粒體的無氧代謝。酸的積累可引起腦血管擴張、腦細胞腫脹、間質水腫、腦血流受阻，甚至會使機體因缺血和充血而出現頭痛；如果持續性缺氧，腦水腫和腦循環障礙可能會急劇惡化[58]。此外，對于特別易患腦血管病的患者，缺氧還可能誘發急性腦血管病。由于新冠肺炎患者常處于嚴重缺氧狀態[20]，所以缺氧損傷可能導致隨后的神經系統損害。SARS-CoV-2在肺細胞中復制和增殖時，引起彌漫性間質和肺泡炎性滲出，導致透明膜的形成，嚴重影響肺泡內的氣體交換，從而使機體處于缺氧狀態；缺氧導致中樞神經系統細胞無氧代謝，細胞和間質水腫，腦循環缺血和血管擴張。在這種情況下，機體可能會發生缺氧危象和腦卒中[59]。

同時，也有研究表明一些新冠肺炎患者死于高炎癥綜合征(細胞因子風暴)和多器官功能衰竭，故病毒感染引起的神經系統損害也可能由免疫系統介導[16～17]。Klironomos 等[60]通過回顧性研究發現，新冠肺炎患者的中樞和外周神經系統均有廣泛的血管和炎癥受累。冠狀病毒具有感染巨噬細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞的能力。Bohmwald等[53]研究發現，體外培養的原代膠質細胞在感染冠狀病毒后會分泌大量的炎癥因子，如白細胞介素-6、白細胞介素-12、白細胞介素-15和腫瘤壞死因子-α。此外，Wan等[61]還證明白細胞介素-6與COVID-19癥狀的嚴重程度呈正相關。

5 總結及展望

迄今為止，SARS-CoV-2仍在全球范圍內蔓延，人們對于COVID-19相關的神經系統疾病的認識正在進一步加深，神經系統癥狀是COVID-19患者預后不良的潛在指標，臨床醫生應繼續密切觀測患者的神經系統疾病。此外，進一步的神經病理學研究對于了解COVID-19在中樞神經系統的發病機制至關重要，可為后續臨床治療新冠肺炎及其所致的神經系統疾病提供更充分的理論依據。本文總結了SARS-CoV-2感染后可引起的神經系統疾病并介紹了其可能的發病機制，但目前對SARS-CoV-2神經系統侵蝕性的認識還很有限，其致病機制研究仍是當前工作的重點，且未來需要尋求多中心、多領域的合作以便更深入更全面地了解其致病機制。