四種藥物輔助治療老年重癥肺炎有效性和安全性的系統(tǒng)評價
——基于網(wǎng)絡Meta分析

許玉瓊 , 江智軍 , 黃文蒂 , 丁潔珠 , 龍 翔 , 韓 偉

重癥肺炎常由病原微生物侵入呼吸道后引起的持續(xù)炎癥介質(zhì)釋放，引起全身炎癥反應綜合征，可進展為呼吸衰竭、多臟器功能衰竭、膿毒癥甚至感染性休克，而老年患者由于全身臟器代償功能減退、免疫力降低、肺部廓清能力下降等原因?qū)е缕浒l(fā)病率和病死率居高[1]，預后較差，尋求積極有效的治療方案極為重要，目前國內(nèi)在常規(guī)治療基礎上加用血必凈、烏司他丁、胸腺肽-α1、胸腺五肽治療老年重癥肺炎的文獻越來越多，但各種方案療效差異及安全性差異并不清楚，現(xiàn)基于循證醫(yī)學的網(wǎng)狀Meta的方法對4種藥物組成的5種方案治療老年重癥肺炎患者的有效性和安全性進行評價。

1 方 法

1.1 文獻納入標準 根據(jù)PICOS原則，臨床隨機對照試驗研究、Meta分析或系統(tǒng)評價（含有RCT），無論是否采用盲法，限定語言為中文和英文。經(jīng)相關指南確診為重癥肺炎患者，國籍、種族等不限，患者年齡一般要求＞65歲；試驗組：至少有血必凈、烏司他丁、胸腺肽-α1、胸腺五肽一種藥物治療；對照組：指南中推薦的常規(guī)治療方法。結(jié)局指標包括：限定的結(jié)局指標為有效率=顯效+有效/顯效+有效+無效。

1.2 文獻排除標準 伴有惡性腫瘤（如肺癌、白血病）、免疫缺陷等導致的嚴重免疫力低下病人，有慢阻肺、哮喘、放射性肺炎，沒有具體闡釋常規(guī)治療方法，研究內(nèi)容不符或重復發(fā)表，仔細閱讀全文比較后納入最新、最全的數(shù)據(jù)，不是真臨床隨機對照試驗，可信度低的文獻，未提供所需數(shù)據(jù)。

1.3 結(jié)局指標 有效性方面，主要臨床結(jié)局指標為療程結(jié)束后總有效率，次要指標為治療前后氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）或高敏 C反應蛋白（hsCRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、白介素-6（Interleukin- 6，IL-6）、APACHE-II評分、體溫（Temperature，T）、白細胞（White Blood Cell，WBC）等。安全性主要為藥物副作用或臨床不良反應。

1.4 文獻檢索 分別對WanFang、CNKI、CBM、Pubmed、EMbase、VIP、Medline、Cochrance Library數(shù)據(jù)庫進行檢索，日期均限制為建庫時至2020-09-20。以CNKI為例，檢索血必凈：（篇名=血必凈）AND（篇名=重癥肺炎）AND（摘要=隨機）AND（摘要=老年），共得到學術期刊20篇，會議論文2篇。檢索烏司他丁：（篇名=重癥肺炎）AND（篇名=烏司他丁）AND（摘要=隨機）AND（摘要=老年），得到學術期刊18篇。因胸腺肽-α1又叫胸腺法新，故將胸腺肽-α1與胸腺五肽合并檢索，使用檢索策略為：（篇名=重癥肺炎）AND（篇名=胸腺）AND（摘要=隨機）AND（摘要=老年），得到學術期刊18篇。

1.5 文獻篩選和質(zhì)量評價 由2名文獻研究員獨立閱讀上述檢索所得文獻摘要，根據(jù)納入排除標準篩選文獻；并按照《考克蘭手冊》中原始研究質(zhì)量評價標準和Jadad評分對納入的文獻進行質(zhì)量評價[2]。若上述過程中出現(xiàn)2人的評判結(jié)果不一致時，由第三人加入進行判斷。

1.6 數(shù)據(jù)提取 分別由2名文獻研究員仔細閱讀全文，對全文中研究對象的特征包括研究對象的年齡、性別，用藥的療程、用法及主要和次要結(jié)局指標進行提取，并對所得結(jié)果進行交叉核對，當結(jié)果不一致則由第三人找出原因。結(jié)果見表1。

1.7 統(tǒng)計學方法 計數(shù)資料采用優(yōu)勢比（OR），計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），以上均以95%可信區(qū)間（Cl）表示。基于頻率學派的方法進行數(shù)據(jù)處理和評估，以P＜0.05和其95%Cl作為差異有統(tǒng)計學意義，采用Stata 15.0軟件進行網(wǎng)狀關系圖、不一致性圖、貢獻度圖，校正比較漏斗圖、森林圖、療效排序圖的繪制。

2 結(jié) 果

共檢索文獻109篇，合并上述數(shù)據(jù)庫中重復的文獻得59篇，再閱讀題名和摘要后排除48篇，最終納入文獻11篇[3-13]，文獻篩選流程見圖1，最終納入的文獻中除了有效率外，還有治療前后PaO2/FiO2、IL-6等，安全性指標為惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等藥物副作用或不良反應；其中4篇文獻報告了隨機數(shù)產(chǎn)生方法，但均未報告分配隱藏、盲法實施，均報告了重癥肺炎的診斷標準，研究對象的性別、年齡等基本特征及基線的異質(zhì)性；根據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評價手冊》中考克蘭風險評價工具在Review Manager 5.3軟件中完成，見圖2，同時也使用評分對這11篇文獻進行質(zhì)量評價，見表1。

圖1 納入文獻流程圖

圖2a 納入11篇文獻的偏倚風險概述圖

圖2b 納入11篇文獻的偏倚風險條形圖

11項研究中觀察組均是在常規(guī)治療基礎上加用四種藥物中的1種或2種，總計形成5種治療方案，共納入1274名老年重癥肺炎患者，9篇文獻報告了使用常規(guī)治療患者557人，10篇文獻報道了在常規(guī)治療基礎上加用血必凈治療治療重癥肺炎，共納入了577人，1篇研究報道了在常規(guī)治療基礎上加用烏司他丁治療20名患者，1篇文獻報道了在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合使用XBJ+TH-α1治療67名患者，1篇文獻報道了在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合使用血必凈和胸腺五肽納入24名患者，2篇文獻報道了在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合使用血必凈和烏司他丁治療69名患者，見圖3，圖中每個節(jié)點代表一種干預措施，每兩個節(jié)點之間為線條代表兩兩之間存在直接比較，節(jié)點大小和線條粗細分別代表干預措施樣本量大小和直接比較的研究數(shù)量加權(quán)，線條的顏色越深，表示報道該干預措施的文獻質(zhì)量越高。

2.1 有效率 納入的11篇文獻均報道了有效率，首先對納入的文獻進行校正漏斗圖、模型的不一致性檢驗和貢獻度圖的分析。校正漏斗圖是指將經(jīng)典漏斗圖擴展應用到網(wǎng)絡Meta分析中，需要計算不同比較的研究效應估計值，用于評價干預網(wǎng)絡中是否存在小樣本效應，本研究比較漏斗圖見圖4，未見明顯不對稱，因此可認為不存在小樣本效應。

采用最大限制性似然法估計環(huán)路異質(zhì)性，見圖5，可以發(fā)現(xiàn)有4個三角形環(huán)路，每個環(huán)路的ROR的95%CI均包括1，因此可以認為不存在不一致性。

在網(wǎng)狀Meta分析中，每一對直接比較對網(wǎng)絡合并效應的貢獻度是不同的，可通過計算每一直接比較占配對比較平均效應量和整個網(wǎng)絡組的貢獻度，鑒別出比較組影響大小是必要的，本研究所得貢獻度圖見圖6，圖中“VS”左右兩邊的正整數(shù)1至6依次代表Pla組、UTI組、XBJ組、XBJ+TH1組、XBJ+TH5組和XBJ+UTI組。

圖3a 6種治療方案相互比較的網(wǎng)狀關系圖（有效率）

圖3b 4種治療方案相關比較的網(wǎng)狀關系圖（PaO2/FiO2）

表1 納入研究原始文獻的基本特征

圖4 有效率的校正漏斗圖

對有效率進行網(wǎng)狀Meta分析，與常規(guī)治療組比較，UTI組、XBJ組、XBJ+TH-α1組、XBJ+TH-5組、XBJ+UTI組均優(yōu)于常規(guī)治療組，但只有XBJ組[OR=3.36 (2.13,5.29)]，XBJ+TH-5組[OR=22.15(3.94,124.68)]，XBJ+TH-5組[OR=7.79(2.41,25.16)]，差異有統(tǒng)計學意義；與UTI組比較，XBJ組、XBJ+TH-α1組有效率偏低，而XBJ+TH-5組、XBJ+TH-5組優(yōu)于UTI組，但差異均無統(tǒng)計學意義；與XBJ組比較，XBJ+TH-α1組 劣 于 XBJ組，XBJ+TH-5組、XBJ+UTI組均優(yōu)于XBJ組，但只有XBJ+TH-5組的比較差異有統(tǒng)計學 意 義 [OR= 6.60(1.25,34.95)]； 與 XBJ+TH-α1 組 比 較，XBJ+TH-5組、XBJ+UTI組均占優(yōu)勢，但只有XBJ+TH-5組的比較差異有統(tǒng)計學意義[OR=8.31 (1.14,60.74)]；與XBJ+TH-5組比較，XBJ+UTI組更有效，但差異無統(tǒng)計學意義，具體見森林圖7a和圖8，圖8中右上角為網(wǎng)狀Meta分析的混合比較結(jié)果，左下角為直接比較結(jié)果，當兩種治療方案存在直接比較時，直接比較結(jié)果與混合比較結(jié)果相近，見圖8。

圖5 有效率的模型不一致性檢驗圖

網(wǎng)狀Meta的一個重要優(yōu)勢就是當存在多個干預措施時，不僅可以進行間接比較，還可以給多個方案的治療有效性進行排序，見圖7b，曲線下面積越大，代表該方案療效越好，可見XBJ+TH-5組、XBJ+UTI組、UTI組、XBJ組、TH-α1組、常規(guī)治療組有效率依次降低。

2.2 治療7d后氧合指數(shù)（PaO2/FiO2） 11篇文獻中6篇報道了治療前后的PaO2/FiO2，除去1篇只報道了14d的 PaO2/FiO2，5篇報道的是治療7d后的PaO2/FiO2，所得網(wǎng)狀圖見圖3b。各組兩兩比較結(jié)果見圖9a，與常規(guī)治療組比較，XBJ組、XBJ+TH-α1組、XBJ+UTI組的 MD分別為34.33(5.63,63.02)、138.40(91.74,185.06)、73.43(17.5,129.32)，差異均有統(tǒng)計學意義；與XBJ組比較，XBJ+TH-α1組 MD為138.40(91.74,185.06)，差異有統(tǒng)計學意義；XBJ+UTI組與XBJ+TH-α1組比較差異無統(tǒng)計學差異；SUCRA大小排序分別為XBJ+TH-α1組、XBJ+UTI組、XBJ組和對照組，見圖9b。

圖6 有效率的貢獻度圖

圖7a 有效率的網(wǎng)狀Meta分析森林圖

圖7b 有效率的治療有效性曲線下面積圖

2.3 安全性 2篇文獻報道了藥物的不良反應，其中1篇文獻報道中提及均未見不良反應，張淑蘭等的文章中報道了XBJ+TH-5組出現(xiàn)1例惡心、嘔吐，1例皮膚瘙癢，XBJ組出現(xiàn) 1例惡心、嘔吐。其余9篇文獻未提及不良反應。

圖8 有效率的直接比較結(jié)果與混合比較結(jié)果

圖9a 氧合指數(shù)的森林圖

圖9b 氧合指數(shù)的治療有效性曲線下面積圖

3 討 論

血必凈如同青蒿素一樣，也是從中國傳統(tǒng)中藥中提取出的具有一定藥效的成分，其中活性成分可拮抗單核、巨噬細胞內(nèi)源性炎癥介質(zhì)的釋放，抑制重癥肺炎患者體內(nèi)炎癥因子TNF-α、IL-6水平，提高抑因子IL-10的水平，控制炎癥的過度；抑制血小板、減少炎癥滲出、改善微循環(huán)和凝血功能障礙[14]。烏司他丁是含有143個氨基酸的廣譜胰蛋白酶抑制劑，具有穩(wěn)定細胞膜和溶酶體膜，且同血必凈一樣具有抑制白細胞過度激活和炎癥因子釋放、改善微循環(huán)和組織灌注、上調(diào)IL-10表達，調(diào)節(jié)免疫細胞功能。胸腺肽-α1是從胸腺肽第5組分中分離純化后得到的小分子生物活性肽，具有調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)基因表達等作用。胸腺五肽為胸腺生成素II的有效成分，與外周血T細胞特異性受體結(jié)合后導致cAMP升高誘導T細胞分化。因此理論上在給予常規(guī)的吸氧、機械通氣、抗生素、祛痰等常規(guī)的同時，適當?shù)氖褂醚貎簟跛舅　⑿叵匐?α1、胸腺五肽調(diào)節(jié)重癥感染患者的免疫功能、改善微循環(huán)，避免機體進一步受到損害。本研究通過對臨床治療重癥肺炎的數(shù)據(jù)分析有力的證明上述理論，并且也初步論證了目前在國內(nèi)4種藥物組成的5種不同治療方案治療老年重癥肺炎在有效率方面，XBJ+TH-5組、XBJ+UTI組、UTI組、XBJ組、TH-α1組依次降低，在改善7d氧合指數(shù)方面，XBJ+TH-α1組、XBJ+UTI組、XBJ組依次遞減。

安全性方面，有2篇文獻進行了報道，其中1篇報道了XBJ+TH-5出現(xiàn)惡心、嘔吐和皮膚瘙癢各1例，血必凈組出現(xiàn)1例惡心、嘔吐，這些不良反應均較輕微；另一篇文獻則未見不良反應。其余9篇文獻均未報道不良反應，鑒于目前所納入的文獻，無法得知單用UTI組、XBJ+UTI組、XBJ+TH-α1組的不良反應情況。因此在使用藥物之前，臨床醫(yī)師因詳細詢問患者病史，嚴格遵守說明書提供的使用方法，使用過程中密切關注患者的不良反應。

本研究尚存在以下不足：（1）納入的11篇文獻中均有血必凈的報道，而關于烏司他丁研究只有2篇，關于胸腺肽-α及胸腺五肽的文獻僅各有1篇。10篇文獻的重癥肺炎診斷標準為美國胸科協(xié)會制定，1篇使用了中華醫(yī)學會呼吸病學會診斷標準，見表1。（2）納入的文獻質(zhì)量偏低，雖均為隨機對照研究，但僅5篇文獻提及采用隨機數(shù)法，均未提及盲法、分配隱藏的實施；給藥療程、給藥劑量也所差異，納入研究的抗生素使用策略也相同，因此存在一些偏倚。

隨著四種藥物治療重癥肺炎機制研究的深入，針對老年重癥肺炎病情的差異選擇何種方案輔助治療具有重要的臨床和經(jīng)濟意義，因此今后需要大量有關這方面的具有統(tǒng)一診斷標準、有效率、死亡率、住院天數(shù)、不良反應等結(jié)局指標的更大規(guī)模的高質(zhì)量臨床隨機對照研究的報道。

4 結(jié) 論

本研究初步論證了四種藥物組成的5種方案治療老年重癥肺炎是有效和安全的，四種藥物所組成的5種用法在主要療效指標有效率方面均優(yōu)于常規(guī)治療組，且有效率排序按照常規(guī)治療組、TH-α1組、XBJ組、UTI組、XBJ+UTI組、XBJ+TH-5組依次遞增。