丹參多酚酸鹽對非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者PCI術后的療效及安全性研究

幸敬芬，崔海明，劉浩琪，伍鋒，樊民，吳宗貴

非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)是急性冠狀動脈綜合征(ACS)的一種，導致住院率和院內病死率顯著升高，是心血管死亡和致殘的重要原因[1]。NSTE-ACS的主要治療方法是經皮冠狀動脈介入治療(PCI)，可以快速進行血運重建并有效解除血管狹窄或閉塞[2]。但是，PCI無法阻止動脈粥樣硬化的進展，相反，PCI有可能激活血小板、促進早期急性或亞急性小血凝塊的形成，進而導致冠狀動脈慢血流和支架內再狹窄[3]。研究認為支架內再狹窄與血管內皮功能障礙有關，PCI可能會增加斑塊破裂和血栓形成的風險[4]。中藥丹參具有祛瘀止痛、活血通經和涼血消癰的作用，可用于治療胸痹心痛、癥瘕積聚等癥。現代藥理研究表明，丹參的水溶性成分——丹參多酚酸鹽(SA)是丹參的主要活性成分，已被用作治療各種心腦血管疾病[5]。其對NSTE-ACS患者PCI術后缺血心肌的療效和機制尚不完全清楚。現觀察NSTE-ACS患者PCI術后的癥狀、心功能、心肌損傷標志物、內皮功能標志物及心血管事件和藥物不良反應等，探討丹參多酚酸鹽對NSTE-ACS患者PCI術后的治療效果、安全性及可能的作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月—2019年6月上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院心血管內科行PCI治療NSTE-ACS患者86例，隨機數字表法分為2組，觀察組(43例)使用丹參多酚酸鹽治療+標準西藥治療方案，對照組(43例)給予標準西藥治療方案。2組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、體質量指數(BMI)、吸煙、飲酒史、基礎病史比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：診斷為NSTE-ACS，診斷標準參照中華醫學會心血管病學分會發布的“非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)”[6]；年齡50～80歲；擬行PCI治療。(2)排除標準：對丹參或丹參多酚酸鹽過敏者；嚴重的心律失常(Ⅱ度以上房室傳導阻滯或病態竇房結綜合征)，嚴重低血壓，高血壓急癥，嚴重的心力衰竭(NYHA心臟功能>3級，無法有效控制)，急性心臟壓塞，急性肺水腫，出血性腦血管疾病，胃腸道出血，血友病，嚴重的血小板減少癥；伴有需要抗凝治療的房顫、機械瓣膜置換術后或深靜脈血栓等疾病；嚴重肝或腎功能損害[血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>正常上限的3倍或血清肌酐≥265 μmol/L]；惡性腫瘤預期生存時間少于1年；精神疾病。

表1 2組臨床資料比較

1.3 治療方法 采用全球急性冠狀動脈注冊(GRACE)預后評分對患者進行缺血危險分層，分為緊急(<2 h)、早期(2～24 h)和延遲(>24～72 h)3種血運重建策略。緊急和早期血運重建者，術前予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg和阿托伐他汀鈣片40 mg頓服；延遲血運重建者，術前予阿司匹林100 mg/d、替格瑞洛180 mg/d、阿托伐他汀鈣片20 mg/d口服，術前阿司匹林用量>300 mg，替格瑞洛用量>180 mg。對照組PCI術后給予冠心病二級預防治療：阿司匹林100 mg/d 、每天1次,替格瑞洛90 mg、每天2次，阿托伐他汀鈣片20 mg/d、 每天1次，無禁忌者使用β-腎上腺素能受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等。觀察組患者在對照組治療的基礎上，給予丹參多酚酸鹽(綠谷制藥有限公司生產)200 mg加入5%葡萄糖250 ml或0.9%氯化鈉250 ml靜脈滴注，1次/d，共14 d，治療過程中，患者如有心絞痛發作，予硝酸甘油0.5 mg含服，嚴重者加用硝酸異山梨酯靜脈滴注直至癥狀緩解。試驗過程中避免使用其他中成藥物。

1.4 臨床療效判斷標準[7]顯效：患者心絞痛癥狀基本消失，或心絞痛發作頻率和持續時間減少>80%；有效：患者心絞痛癥狀顯著改善，或發作持續時間及頻率減少50%～80%；無效:臨床癥狀無改善或改善較小，但發作頻率及持續時間減少<50%。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5 觀察指標與方法

1.5.1 心功能指標檢測： 使用美國GE Vivid 95彩色超聲診斷儀，探頭頻率4 V(1.7～3.3 MHz)，深度15～17 cm，連接心電圖，幀頻調整心率40%以上，于心尖以寬角度“全容積”模式囑患者屏氣取4個周期3D圖像，后在4D Auto LVQ 模式下用專門3DSTE EchoPAC分析軟件進行數據分析。獲取治療前和治療后2周左心室射血分數(LVEF)、左心室整體縱向應變量(GLS，為16段心肌收縮期峰值應變平均值)。

1.5.2 心肌損傷標志物檢測：分別在治療前和治療2周時，抽取患者空腹肘靜脈血10 ml，加入EDTA抗凝管中， 測定肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)和腦鈉肽(BNP)水平。

1.5.3 內皮功能標志物檢測：分別在治療前和治療2周時，上述靜脈血5 ml，離心分離血清，置-80 ℃冰箱待測，應用硝酸還原法和酶聯免疫吸附法測定血清一氧化氮(NO)，內皮素-1(ET-1)和血管性血友病因子(vWF)，均按照試劑盒說明進行操作(試劑盒購于武漢博士德有限公司)。

1.5.4 心血管不良事件及不良反應：(1)不良事件，包括心源性死亡、心源性休克、心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、再次血運重建等；(2)不良反應，包括心悸、頭暈、頭痛、發熱、面部潮紅、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療2周后，觀察組總有效率為95.35%，高于對照組的83.72%，差異有統計學意義(χ2=9.183，P=0.031)，見表2。

2.2 2組治療前后心功能比較 治療2周后，2組LVEF均升高，但觀察組高于對照組(P<0.05)；應用斑點追蹤技術(STI)測量GLS的變化，觀察組GLS優于對照組 (P<0.01),見表3。

表2 2組患者治療效果比較 [例(%)]

表3 2組患者治療前后心功能指標比較

2.3 2組治療前后心肌損傷標志物水平比較 2組治療2周后CK-MB、cTnI和BNP水平均較治療前明顯降低(P<0.01)，但2組間治療后比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后心肌損傷標志物水平比較

2.4 2組治療前后內皮功能比較 治療前，2組血清NO、ET-1和vWF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周后，2組患者血清NO水平均增加，ET-1和vWF水平均下降，且觀察組改善程度大于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后內皮功能比較

2.5 心血管不良事件及不良反應 在治療期間，2組患者均無心源性死亡、心源性休克、心肌梗死、心力衰竭、腦卒中和再次血運重建等心血管不良事件。2組患者均無嚴重的不良反應。

3 討 論

NSTE-ACS是由冠狀動脈血栓形成和心肌嚴重缺血引起的臨床綜合征，心肌再灌注治療是NSTE-ACS最直接、最有效的治療方法，PCI可以在最短的時間內實現血液再灌注[2]。盡管PCI技術取得了飛速發展，PCI術后的一些問題仍然存在，例如早期急性或亞急性血栓，支架內再狹窄，抗血小板藥物的耐藥性，以及心肌再灌注不良等[8]。研究表明,PCI術后早期急性或亞急性血栓、支架內再狹窄和心肌再灌注不良，與內皮功能障礙密切相關[9]，其可能發生機制：首先，PCI導致NO釋放減少，ET-1和vWF分泌增加，促進血管緊張素釋放和支架再狹窄；其次，PCI導致血管內皮細胞損傷，減少抗凝物質，形成亞急性和晚期血栓。研究顯示，改善內皮細胞功能，可以提高NO水平，減少血小板聚集和炎性浸潤，從而穩定斑塊，預防PCI后支架內再狹窄[10]。

NO、ET-1和vWF是重要的血管內皮功能相關生物學和病理生理學指標。研究顯示，血清NO、ET-1和vWF水平是冠狀動脈血栓形成和支架內再狹窄等不良心血管事件的重要預測因子[11]。NO和ET-1是兩個主要的血管活性因子，其中NO主要影響血管舒張、抗血小板聚集、抗血栓形成和抑制平滑肌細胞過度增殖，ET-1是由內皮細胞釋放的具有強血管收縮作用的多肽,有促平滑肌細胞增殖的作用[12-13]；vWF是由血管內皮細胞和巨噬細胞分泌合成的糖蛋白,可引起血管收縮[14]。NO和ET-1/vWF之間的平衡對于血管內皮細胞的穩態至關重要。ET-1/vWF增加而NO減少可引起血管痙攣、平滑肌細胞增殖、血液凝滯和斑塊的硬化。因此，ET-1和vWF是敏感的內皮細胞損傷指標和血栓形成的危險因素，可作為疾病嚴重程度和預后的評價指標。

臨床研究表明，中西醫結合治療ACS可以為患者帶來重大獲益[15]，這些中藥主要以活血化瘀組分為主，如丹參多酚酸鹽，可以促進血液循環，調節身體的生理功能，并激活抗血小板聚集、抗炎、抗凋亡和血管內皮保護作用[16-17]。丹參多酚酸鹽是中藥丹參的主要有效成分，研究表明，丹參多酚酸鹽可以預防動脈粥樣硬化，改善氧化應激，減輕炎性反應損傷，調節血脂，平衡血壓，降低血液黏度[18]。此外，動物實驗和臨床研究均表明[19-20]，丹參多酚酸鹽能夠顯著減少心肌細胞變性和壞死引起的缺血，減輕心絞痛發作，并改善心肌血流灌注,促進急性心肌梗死患者PCI術后心臟功能。本研究發現，丹參多酚酸鹽能夠提高血清NO水平，降低ET-1和vWF水平，血管內皮功能改善有助于PCI后NSTE-ACS患者的冠狀動脈血流再灌注，可能是觀察組減少心絞痛癥狀、改善心臟功能的主要機制。

急性冠狀動脈綜合征患者的心功能評價是判斷預后的重要因素。STI技術是近年來迅速發展的超聲技術，可以定量測量局部心肌的多維度運動，包括軸向、徑向和圓周運動，根據應變值的變化，來評價局部心肌的收縮功能，是評價急性冠狀動脈綜合征患者心肌功能的有效方法。GLS測值穩定,重復性好，能發現亞臨床狀態下的心肌運動異常，是冠心病患者發生心血管事件和全因病死率的獨立預測因子。本研究采用STI測量GLS的變化，更加敏感和準確，結果顯示觀察組梗死局部心肌功能恢復優于對照組；此外，數據表明即使是超聲未見室壁運動異常，NSTE-ACS患者局部心肌GLS仍低于正常心肌。

丹參多酚酸鹽的主要不足是作為注射劑用于靜脈滴注，僅適用于急性期的短期使用，尤其是住院期間，不適合長期維持性治療。本研究中使用丹參多酚酸鹽未增加心血管事件，無明顯藥物不良反應，在PCI后NSTE-ACS患者中使用是安全的。

綜上，在冠心病二級預防的基礎上加用丹參多酚酸鹽，可以使PCI后NSTE-ACS患者癥狀改善、心肌收縮力提高，作用機制可能與改善血管內皮功能有關。此外，治療未引起任何不良反應。因此，丹參多酚酸鹽治療接受PCI的NSTE-ACS患者是安全且有效的。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

幸敬芬、崔海明：設計研究方案，實施研究過程，撰寫論文；劉浩琪、伍鋒：分析試驗數據，統計分析；樊民、吳宗貴：指導試驗設計，審核論文