吉非替尼不同序貫培美曲塞聯合卡鉑化學治療晚期EGFR突變型肺腺癌臨床效果觀察

張萬里，劉 麗，陳 濤

肺癌是呼吸系統常見惡性腫瘤，也是全球發病率和病死率較高的惡性腫瘤。由于肺癌早期檢出率較低，臨床發現時患者往往已進入晚期，故5年生存率極低[1-3]。近年隨著疾病研究的進展，臨床對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)突變型肺癌的研究較為深入，目前臨床普遍認為EGFR突變型肺癌和未見EGFR突變型肺癌的生物學行為、治療策略以及遠期預后存在明顯差異性，對于EGFR突變型肺癌需要獨立對待[4-5]。隨著腫瘤分子生物學發展，小分子靶向藥物吉非替尼的出現為臨床治療肺癌帶來了新機會，同時臨床更為重視靶向及化學治療方案的不足。本研究收集98例晚期EGFR突變型肺腺癌的臨床資料，觀察吉非替尼序貫培美曲塞聯合卡鉑與培美曲塞聯合卡鉑序貫吉非替尼治療EGFR突變型肺腺癌患者的臨床效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年3月—2016年3月眉山市中醫醫院收治的符合納入及排除標準的晚期EGFR突變型肺腺癌98例。根據吉非替尼不同序貫化學治療方案將98例分為A組(48例)和B組(50例)兩組。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1,具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

表1 采用吉非替尼不同序貫化學治療方案的晚期EGFR突變型肺腺癌一般資料比較

1.2納入及排除標準 納入標準：①年齡>18周歲；②經活組織病理檢查確診臨床分期為ⅢB和Ⅳ期(晚期)的肺腺癌；③有可測量病灶；④預計生存期>10個月；⑤臨床及隨訪資料完整；⑥入組前未接受其他治療；⑦患者和(或)其家屬對本研究知情同意并簽署相關知情同意書。排除標準：①心、肺、肝及腎等重要器官或系統嚴重疾病者；②無法耐受本研究所采用治療方案者；③嚴重精神疾病等無法配合本研究者。

1.3治療方法 ①A組采用吉非替尼序貫培美曲塞聯合卡鉑化學治療。吉非替尼(生產企業：Nipro Pharma Corporation，進口藥品注冊證號H20171297)250 mg，每日1次空腹口服，直至患者出現進展或不可耐受毒副反應。后行規律化學治療4個周期，培美曲塞(生產企業：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20060672，批號20150211，500 mg/m2，第1天，每周期使用1次)聯合卡鉑(生產企業：Astra Zeneca UK Limited，批準文號：J20140142，AUC=5，第2天，每周期使用1次)靜脈滴注，每4周為1個周期。②B組采用培美曲塞聯合卡鉑序貫吉非替尼化學治療。培美曲塞(生產企業：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20060672，批號20150211，500 mg/m2，第1天，每周期使用1次)聯合卡鉑(生產企業：Astra Zeneca UK Limited，批準文號：J20140142，AUC=5，第2天，每周期使用1次)靜脈滴注，每4周為1個周期，規律化學治療4個周期。化學治療結束后，給予吉非替尼(生產企業：Nipro Pharma Corporation，進口藥品注冊證號H20171297)250 mg，每日1次空腹口服維持治療，直至患者出現復發、轉移或不可耐受毒副反應。

兩組均在每周期化學治療結束后下一周期化學治療開始前，常規抽取靜脈血進行血常規、尿常規和肝腎功能檢查，同時對比心電圖和心臟彩色多普勒超聲檢查結果，觀察患者毒副反應情況，治療期間發現患者嚴重骨髓抑制或肝、腎功能損害，需要進行相關對癥治療，評估合格后方可進行下一周期化學治療。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療結束后臨床效果，治療期間毒副反應發生情況，以及隨訪3年無疾病進展時間(PFS)。①兩組均在治療結束后采用實體瘤近期療效評價標準[6]進行臨床效果評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。有效(RR)=CR+PR，疾病控制(DCR)=CR+PR+SD。②記錄兩組治療期間毒副反應發生情況，根據“抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準”進行分度評估[7]。③兩組隨訪時間為3年或死亡，評估比較PFS。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療結束后，兩組CR、PR、SD及RR率比較差異無統計學意義(P>0.05)；B組PD率低于A組，DCR率高于A組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 采用吉非替尼不同序貫化學治療方案的晚期EGFR突變型肺腺癌兩組治療結束后臨床效果比較[例(%)]

2.2毒副反應發生情況比較 兩組治療期間毒副反應以肝功能異常、皮疹、中性粒細胞減少、貧血、惡心、血小板減少、白細胞減少和脫發多見。A組惡心Ⅰ或Ⅱ度發生率高于B組,差異有統計學意義(χ2=4.900，P=0.026)，見表3。兩組治療期間發生的毒副反應均經對癥處理后得到控制，皆順利完成治療。

表3 采用吉非替尼不同序貫化學治療方案的晚期EGFR突變型肺腺癌兩組治療期間不良反應發生情況比較[例(%)]

2.3PFS比較 兩組隨訪時間為3年或死亡，A組中位PFS為9.79個月(95%CI 6.476，12.668)，B組中位PFS為19.21個月(95%CI 16.864，21.556)。Long-Rank檢驗結果顯示，兩組中位PFS比較差異有統計學意義(P<0.001)。

3 討論

肺癌主要分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌兩類，前者在肺癌中所占比例較高[8-9]。非小細胞肺癌包括腺癌、大細胞癌和鱗狀細胞癌，與小細胞肺癌相比，其癌細胞分裂和生長速度較慢，向周圍器官和組織擴散速度也較為緩慢[10-12]。既往研究認為晚期非小細胞肺癌的治療原則為以全身治療為主的綜合治療，以最大限度地延長患者生存時間、控制患者疾病進展程度、提高患者生活質量[13-16]。目前，我國EGFR突變檢測還未廣泛普及，在大部分地市級醫院EGFR基因檢測并未納入常規檢測，但考慮到肺腺癌患者出現EGFR突變情況時影響臨床治療方案靈敏度及有效性，故EGFR基因檢測是非小細胞肺癌制定治療方案的重要參考依據。

在近年臨床治療中，EGFR突變的肺癌患者如何選擇合理治療方案仍然是一項重要課題。國內外較多文獻認為，對于存在EGFR突變的肺癌患者，一線使用酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor， TKI)吉非替尼的PFS優于一線使用化學治療藥物，疾病進展的風險降低程度可高于50%[17-19]。陳越平[20]認為，肺癌患者EGFR-TKI出現耐藥后治療效果較差，采用靶向藥物治療晚期非小細胞肺癌模式常存在平臺期，在化學治療基礎上聯合靶向治療可有效提高治療效果。吉非替尼作為第1代EGFR抑制劑，引起腫瘤細胞凋亡的原理主要包括兩個方面[21-27]：①競爭性地與細胞鎂-三磷腺苷進行位點結合，主要區域集中為EGFR-TKI催化區，同時抑制或阻斷蛋白激酶自身磷酸化(或者底物磷酸化)，屏蔽EGFR信號的相互傳導；②從生物學特質中分析，吉非替尼同時能抑制有絲分裂原活化蛋白激酶活化，控制腫瘤細胞和血管，最終目的為引起腫瘤細胞凋亡。

本研究結果顯示，治療結束后，兩組CR、PR、SD及RR率比較差異無統計學意義；B組PD率低于A組，DCR率高于A組，差異有統計學意義。表明吉非替尼序貫培美曲塞聯合卡鉑化學治療和培美曲塞聯合卡鉑序貫吉非替尼化學治療晚期EGFR突變型肺腺癌近期效果相當，但培美曲塞聯合卡鉑序貫吉非替尼化學治療晚期EGFR突變型肺腺癌DCR率較高。本研究結果還顯示，兩組隨訪時間為3年或死亡，A組中位PFS 9.79個月短于B組中位PFS 19.21個月，差異有統計學意義。分析原因可能與培美曲塞聯合卡鉑序貫吉非替尼化學治療晚期EGFR突變型肺腺癌可以通過誘導細胞凋亡，下調磷酸化AKT蛋白表達水平，在控制PC9/GR凋亡中存在促進意義，在延長PFS中有重要作用[28-29]。培美曲塞有低毒、高效和廣泛抗腫瘤作用，臨床也適用于老年晚期肺腺癌患者。本研究結果顯示，兩組治療期間不良反應以肝功能異常、皮疹、中性粒細胞減少、貧血、惡心、血小板減少、白細胞減少和脫發多見；惡心Ⅰ或Ⅱ度發生率A組高于B組,差異有統計學意義；兩組治療期間發生的毒副反應均經對癥處理后得到控制，皆順利完成治療。說明本研究采用的兩種吉非替尼不同序貫化學治療方案治療晚期EGFR突變型肺腺癌安全性好。

綜上所述，培美曲塞聯合卡鉑序貫吉非替尼化學治療晚期EGFR突變型肺腺癌可提高DCR率，且在改善患者PFS中作用明顯。